新的研究显示，一种已经在某些癌症中进行过测试的单克隆抗体可能是一种很有希望的治疗方法，可以阻止肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）这种致命的神经退行性疾病的发展。

这项研究由俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的科学家领导，于2023年发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上。研究涉及小鼠模型，并在受渐冻症影响和死后捐献的人类大脑组织中得到证实，首次揭示了调节免疫细胞可以减缓疾病的进展。

以前的研究表明免疫细胞在渐冻症中起着一定的作用，但研究人员这次使用了一种高通量筛选技术，确定了渐冻症患者大脑和脊髓中免疫细胞表达的一种特殊类型的蛋白质——α-5整合素。整合素是一类细胞表面受体，介导细胞与细胞外基质的黏附，参与免疫细胞迁移和活化。α-5整合素在免疫细胞中高表达，可能促进神经炎症反应，加速运动神经元损伤。

资深作者、OHSU医学院分子微生物学、免疫学和行为神经科学助理教授Bahareh Ajami博士说：“当我们在小鼠体内阻断它的表达时，我们能够减缓疾病的发展。我们希望它能很快应用于临床。”研究小组使用了一种针对α-5整合素的单克隆抗体，这种抗体已经被开发出来并用于治疗某些形式的癌症，且已通过美国食品和药物管理局的安全性研究。这意味着该抗体可能被重新利用于ALS治疗。

科学家们利用捐赠用于研究的139个大脑的死后组织，证实了与运动功能相关的大脑区域中存在α-5整合素。具体来说，他们发现在渐冻人症期间，小胶质细胞和血液中的巨噬细胞——与免疫系统有关的细胞——表达的α-5整合素在脊髓、运动皮层和周围神经中非常明显。随后，他们在具有ALS遗传倾向的小鼠体内测试了靶向α-5整合素的单克隆抗体，结果发现这种抗体能保护小鼠的运动功能、延缓疾病进展并提高小鼠存活率。

Ajami说：“我们简直不敢相信，它们的表现会如此出色。”她的实验室专注于调节免疫系统以治疗神经退行性疾病。这项研究表明，免疫疗法有可能应用于渐冻症，正如免疫疗法已经用于癌症，最近又通过使用单克隆抗体来治疗阿尔茨海默病。Ajami补充道：“目前，我们还不能说这是一种治疗方法，但这是一个非常有趣的开端。这可能类似于免疫疗法通过靶向免疫细胞治疗癌症或阿尔茨海默氏症的效果。”

Ajami以前曾研究过ALS中的小胶质细胞。该研究的第一作者、OHSU的Audie Chiot博士以前曾发现外周神经巨噬细胞是ALS小鼠的治疗靶点。今天的研究通过确定这些细胞上的一种可靶向蛋白质，对他们之前的工作进行了补充。Ajami于2019年9月来到OHSU，此前她在斯坦福大学担任博士后研究员，开始了这一研究方向。她说，研究的下一步将是在小鼠模型中开展剂量反应研究，最终她希望看到研究取得进展，能够用于治疗ALS患者。

除了Ajami和Chiot，这项研究的共同作者还包括斯坦福大学的Lawrence Steinman医学博士、共同第一作者Shanu F. Roemer医学博士（梅奥诊所）、Lisa Ryner和Michael Leviten（Pasithea Therapeutics）、Alina Bogachuk、Katie Emberley、Dillon Brownell、Gisselle A. Jimenez、Randall Woltjer医学博士（OHSU）以及Dennis Dickson医学博士（梅奥诊所）。

更多信息：Aude Chiot et al, Elevated α5 integrin expression on myeloid cells in motor areas in amyotrophic lateral sclerosis is a therapeutic target, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2306731120