科学家们详细介绍了移植替代运动神经元和视神经刺激（利用光激活神经元）的组合如何改善高度侵袭性肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠模型的肌肉功能。这项研究以预印本形式发表在《eLife》上，被编辑们描述为一项基础研究，为晚期ALS中肌肉神经支配和收缩的恢复提供了令人信服的证据。这些发现最终可能为可统一应用于所有ALS患者的辅助治疗铺平道路。

ALS是成人运动神经元疾病最常见的形式。其早期标志是神经肌肉接头（运动神经末端和肌肉之间的连接）的破坏，导致肌肉失去神经支配，进而引发肌肉无力、瘫痪并最终导致过早死亡。症状初次出现后，ALS的中位生存时间约为20-48个月。

ALS神经元变性背后的细胞和分子变化极其复杂，且在个体患者之间差异很大。该研究的主要作者、共同高级作者、MND协会高级非临床研究员和NIHR BRC巴尼·布赖森博士解释道：“因此，目前没有任何疗法可以阻止ALS患者症状的进展。”

布赖森和同事此前已展示了一种概念验证策略，可克服小鼠肌肉麻痹神经损伤模型中的肌肉去神经支配。该策略使用视神经刺激技术来刺激移植的替代运动神经元，这些神经元已被改造为使用小型发光二极管对光敏感。在当前研究中，研究小组旨在确定这种策略是否适用于高度侵袭性的ALS模型，以重新神经支配并恢复肌肉功能。

首先，研究小组确保供体健康的运动神经元能够在移植过程中存活，且不受受体免疫系统的攻击。在对常用于人体器官移植的免疫抑制药物他克莫司进行测试后，发现其在ALS小鼠模型中使用不安全，因此他们寻找更特异的免疫抑制形式，最终尝试了一种名为H57-597的抗体。这种治疗有助于防止移植物排斥，并成功恢复了一些与目标肌肉的神经连接。然而，治疗所提供的肌肉收缩力仍然相对较弱。

神经肌肉接头的形成和维持是活动依赖性过程。这意味着，如果没有定期刺激，移植的运动神经元可能存活，但不太可能形成成熟的神经肌肉接头——这可以解释观察到的肌肉收缩微弱现象。为了确保定期刺激，研究团队在小鼠身上使用了无线光学刺激系统，每天施加1小时的定期肌肉收缩。经过21天的光刺激训练后，小鼠的肌肉收缩力提高了13倍以上。

这些发现表明，ALS小鼠模型中受影响的肌肉仍然能够接受健康移植运动神经元的重新神经支配，甚至直到疾病晚期。作者表示，在将这种方法应用于恢复ALS患者肌肉功能之前，仍有许多挑战需要克服。需要进一步研究验证移植手术是否适用于人类运动神经元，以及是否足以改善患者生活质量。此外，该方法需在其他形式的运动神经元疾病中测试，特别是预期寿命较长的类型，以验证其长期有效性。

伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所神经肌肉疾病系教授、资深作者琳达·格林史密斯总结道：“我们的研究表明，替代运动神经元可以在ALS晚期模型中稳健可靠地重新支配目标肌肉。如果这种方法能够成功应用于ALS患者，所使用的运动神经元亚型的冗余将意味着可以生产单一类型的运动神经元来针对个别患者的大量不同肌肉，从而带来更有效和更广泛的治疗选择。”