摘要：多年来，帕金森病一直被贴上大脑疾病的标签。然而，有趣的研究暗示它的起源不是大脑，而是肠道。

研究人员认为，由蛋白质引发的肠道内误导性免疫攻击可能是这种疾病的早期先兆。这一新观点带来了早期检测的希望，有可能在帕金森病到达大脑之前阻止它。

关键事实：

1. 帕金森病传统上被视为一种脑部疾病，可能起源于肠道，早于神经系统症状出现数年。
2. 错误折叠的α-突触核蛋白可能出现在神经元外部，使它们容易受到免疫系统的攻击，这种攻击可能始于肠道，早期帕金森病患者的便秘症状就证明了这一点。
3. 研究人员认为，尽早停止肠道自身免疫反应可以防止随后对大脑神经元的损害。

资料来源：哥伦比亚大学

询问任何一位神经科医生：帕金森病是一种大脑疾病。帕金森氏症的明显症状——无法控制的颤抖、动作减慢以及脚踩在地上的感觉——都源于大脑中帮助控制运动的区域神经元的丧失。

但许多研究人员认为，神经退行性疾病可能在远离大脑的地方——肠道——开始出现，而且早在第一个神经系统症状出现之前数年。

哥伦比亚大学研究人员 David Sulzer 博士和 Dritan Agalliu 博士以及他们的两名研究生的新发现为支持这一假设提供了更多证据，并表明引发帕金森病最初胃肠道变化的因素可能是误导性的免疫攻击。

苏尔泽说：“如果这是许多人帕金森病的开始，我们就有可能在这种疾病到达大脑之前识别出谁患有这种疾病，并希望阻止它的发展。”

新发现于 8 月 18 日发表在 《Neuron》杂志上。

自身免疫和肠道

帕金森氏症的肠道优先理论最初于 20 年前提出，在苏尔寿自己的研究指出自身免疫反应在帕金森氏症中的作用后，他开始引起了他的兴趣。

在帕金森氏症中，一种称为α-突触核蛋白的蛋白质发生错误折叠，在神经元内积聚，并慢慢毒害细胞。苏尔寿的实验室与拉霍亚免疫学研究所的免疫学家合作表明，一小部分错误折叠的α-突触核蛋白也可能出现在神经元的外部，这使得神经元容易受到免疫系统的攻击。

免疫攻击可能对神经元造成比α突触核蛋白内部沉积更严重的损害。

“帕金森病患者的血液中通常含有准备攻击神经元的免疫细胞，”苏尔泽说，“但尚不清楚它们是在何时何地被启动的。”

肠道是一个有趣的可能性，因为它含有相同的神经元，而且大多数帕金森病患者在大脑症状出现和疾病被诊断之前几年就经历过便秘。

为了验证这一假设，苏尔寿与神经免疫学家 Agalliu 合作，Agalliu 擅长研究另一种具有自身免疫特征的神经系统疾病（多发性硬化症）的小鼠模型。

对α突触核蛋白的免疫反应导致肠道症状

为了查明对 α-突触核蛋白的免疫反应是否会引发这种疾病，以及在哪里，Agalliu 和 Sulzer 指导下的研究生 Francesca Garretti 和 Connor Monahan 首先创造了一种能够在细胞表面展示错误折叠的 α-突触核蛋白碎片的小鼠（天然小鼠不具备这种能力）。然后，他们给小鼠注射了α-突触核蛋白，并监测大脑和肠道发生的情况。

研究人员没有在大脑中发现任何类似于帕金森病的迹象，但他们确实发现对肠道神经元的免疫攻击产生了便秘和其他胃肠道影响，类似于大多数帕金森病患者在被诊断患有该病前几年所看到的情况。

“这表明自身免疫反应可能导致帕金森病的早期阶段，并且有力地支持了帕金森病在一定程度上是一种自身免疫性疾病，”苏尔泽说。

研究结果还提出了一种可能性，即早期检测并中断肠道中的免疫反应，可以防止随后对大脑神经元的攻击，并阻止帕金森病的发展。

通缉：一只患有帕金森病的老鼠

不过，目前尚不清楚免疫系统在帕金森氏症大脑中发挥多大作用。如果研究人员找出为什么老鼠的大脑没有出现任何帕金森氏症的迹象，这个问题的答案可能会变得更加清晰。

研究小组推测，小鼠模型中的免疫细胞可能无法到达大脑，因为这些动物还很年轻，年龄还没有削弱血脑屏障，不足以让免疫细胞挤过。打开屏障或加速衰老过程可能会导致小鼠出现胃肠道和大脑症状。

“我们的最终目标是在小鼠中开发帕金森病模型，以重现人类疾病过程，而这种过程目前还不存在，”苏尔泽说。“这对于回答有关我们无法在人类身上探索的疾病的问题并最终开发出更好的疗法至关重要。”

附加信息

所有作者：Francesca Garretti（哥伦比亚，现就职于西奈山伊坎医学院）、Connor Monahan（哥伦比亚）、Nicholas Sloan（哥伦比亚）、Jamie Bergen（哥伦比亚）、Sanjid Shahriar（哥伦比亚）、Seon Woo Kim（威尔康奈尔医学院） ）、Alessandro Sette（拉霍亚免疫学研究所）、Tyler Cutforth（哥伦比亚）、Ellen Kanter（哥伦比亚）、Dritan Agalliu（哥伦比亚）和 David Sulzer（哥伦比亚）。