一项新的研究提供了对支持侵袭性、难以治疗的癌症生存的重要生物机制的见解，并在此过程中发现了有关细胞如何分裂和生长的令人着迷的新信息。

在这项由癌症研究所科学家领导并发表在《自然通讯》杂志上的新研究中，研究人员确定了一种名为 EXD2 核酸酶的蛋白质的新细胞作用，更重要的是，它在所谓的 ALT 通路中的作用。

该研究还提供了潜在的新目标，可以针对这些目标为目前治疗选择有限的患者开发癌症药物。

端粒和 ALT 通路

ALT 是“端粒选择性延长”的缩写。端粒在细胞中具有极其重要的功能。它们在正常细胞分裂过程中就像一个保护帽，但每次细胞分裂时都会缩短，这使得随着时间的推移细胞死亡不可避免。

这意味着为了生存和增殖，癌细胞必须破坏端粒缩短的自然过程，维持端粒的长度。

他们通过两种不同的机制实现这一目标：要么通过激活端粒酶（一种促进端粒延长的酶），要么通过 ALT 过程。

已知 ALT 途径可支持 10% 至 15% 的癌症存活。关于 ALT 如何发挥作用的知识非常有限，但它却是这些癌症的基本途径之一。

EXD2核酸酶的主要作用

之前的工作揭示了 EXD2 核酸酶在 DNA 复制中的关键作用，在这项研究的基础上，研究小组特别关注 EXD2 在 ALT 依赖型癌症中的作用。他们确定 EXD2 对于通过一种称为断裂诱导复制的过程促进端粒维持至关重要，并发现 ALT 细胞中 EXD2 的缺失会导致端粒缩短。

重要的是，该研究还发现，如果与其他 DNA 修复蛋白（例如 BLM、DNA2 和 POLD3）的缺失相结合，EXD2 的缺失会杀死 ALT 依赖性癌细胞。

因此，这项工作提供了一个概念验证，即除了这三种基因产物中的任何一种之外，靶向 EXD2 核酸酶可能是根除依赖 ALT 机制生存的肿瘤的新策略。

难治性癌症的潜在靶向治疗

伦敦癌症研究所基因组不稳定性和癌症小组负责人 Wojciech Niedzwiedz 教授表示：“约 10% 至 15% 的癌症通过 ALT 机制支持细胞增殖，其中包括高达 50% 的难以治疗的癌症。”治疗骨肉瘤、软组织肉瘤和原发性脑肿瘤——包括儿童脑肿瘤。

“这些依赖 ALT 的癌症具有高度侵袭性，治疗选择非常有限。因此，了解这些肿瘤如何在分子水平上维持端粒以维持无限生长，对于帮助开发新疗法至关重要。

“我们的研究扩展了我们对癌细胞如何照顾端粒以实现永生的理解。重要的是，它还揭示了 ALT 途径中新的合成致死相互作用，因此为开发新的抗癌疗法铺平了道路”。

该研究的主要作者、ICR 基因组不稳定性和癌症小组成员 Ronan Broderick 博士补充道：“这项研究中的许多工作都是由切尔西光学显微镜设施提供的设备完成的。 ICR 核心研究设施负责人 Tina Daviter 和光学显微镜设施经理 Kai Betteridge 博士在 ICR 开发了令人惊叹的最先进的显微镜，这对于分析细胞分裂的关键机制至关重要。以确定潜在的癌症药物靶点。”