德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家们发现了癌细胞表面膜蛋白的一种令人惊讶的新功能：它支持并稳定一种重要的“共刺激”因子，该因子可增强 T 细胞的激活，从而改善 T 细胞的活性。针对肿瘤的免疫反应。该研究发表在《癌细胞》杂志上，是与荷兰癌症研究所的研究人员合作进行的。

许多类型的癌症可以用免疫检查点抑制剂（ICI）成功治疗。这种治疗通常简称为“免疫疗法”。抑制性免疫检查点蛋白（例如 PD-L1）的阻断构成了这种治疗的基础。但同时缺乏刺激信号可能会使治疗无效。这被认为是许多癌症患者无法从免疫检查点抑制剂中受益 的原因之一。

T 细胞是肿瘤免疫防御的关键角色。它们的激活受到多种抑制性和刺激性免疫检查点的严格控制。然而，肿瘤细胞经常通过操纵检查点蛋白的表达来破坏该系统，以避免免疫系统的破坏。

CD58 是促进活性的共刺激蛋白之一。当它与免疫细胞上的受体结合时，细胞就会收到刺激信号。如果 CD58 与其受体的结合被阻断，针对许多癌症的 免疫反应就会受到损害。

“有趣的是，许多癌细胞固有地表达 CD58，这种分子在受到免疫攻击时本质上与它们自身的生存相矛盾。因此，我们想了解是什么控制着 CD58 的表达，”癌症研究所的免疫学家 Chong Sun 说。德国癌症研究中心。

通过目前的研究，研究人员发现膜蛋白 CMTM6 相互作用并正向调节 CD58 的表达。令人惊讶的是，CMTM6 同时与 PD-L1 相互作用，PD-L1 是当前大多数 ICI 疗法靶向的重要抑制性免疫检查点分子。CMTM6 保护 PD-L1 免遭降解，同样也通过此机制稳定 CD58。这种机制可能会微调免疫反应。

此外，研究人员利用培养皿中的 TCR-T 细胞治疗模型表明，肿瘤细胞中 CMTM6 的丢失会损害 T 细胞的激活。他们还发现，CMTM6对CD58的影响在T细胞与肿瘤细胞的抗原特异性相互作用中发挥着重要作用，也影响对PD-L1阻断的反应。

“令人着迷的是，CMTM6 控制着我们免疫系统中的两个重要参与者 CD58 和 PD-L1，尽管它们具有相反的功能。更有趣的是，当我们深入分析接受 ICI 治疗的患者的肿瘤样本时，在大多数情况下，CD58 似乎可能在形成反应中发挥主导作用，”第一作者之一的 Beiping Miao 解释道。

研究小组利用移植了人类白血病细胞的小鼠证明，CMTM6 的缺失可以保护癌细胞免受 CAR-T 细胞治疗的影响。此外，在来自肿瘤活检的人类癌细胞中，观察到 CMTM6 和 CD58 的广泛表达，其中 CMTM6 或 CD58 的较高表达与对免疫疗法的更好反应显着相关。

“我们的研究结果强调了在针对肿瘤的免疫反应过程中癌细胞中CMTM6和 CD58 表达的重要性。我们的下一步是探索在实验室实验中调整其表达的可能性。因此，我们的目标是找到一种改善癌症免疫疗法的方法，”孙说。