三、治疗情感性精神障碍药

　　（一）三环类抗抑郁药

　　三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多虑平等。

　　⒈药效学目前倾向于认为，该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见不良反应包括M胆碱受体阻断作用所致的阿托品样副作用，以及体位性低血压、严重的心律紊乱、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。

　　⒉药动学及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高，口服后吸收快而完全，但因首过消除强且差异大，故生物利用度不一。血液中的三环类抗抑郁药90％左右与血浆白蛋白、脂蛋白、α₁-酸性糖蛋白结合，游离药物能迅速分布至各组织。该类药物绝大部分需在肝脏经过去甲基化、羟化及结合反应代谢后，由肾脏排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多虑平的去甲基化代谢物，都有和原药同样的药理活性，并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也为三环类抗抑郁药。在常用剂量下，该类药物消除均属一级动力学。但对代谢物仍有药理活性者，判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期。同样评价生物利用度时，也应考虑这点。常用三环类抗抑郁药的药动学参数及血药浓度参考范围，参见表9-2。特别要指出，本类药中多数血药浓度存在特殊的“治疗窗”（thera-peuticwindow）现象，即低于“治疗窗”范围无效，而高出此范围不但毒副作用增强，并且治疗作用反下降。

表9-2 常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围

　　*原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度

　　⒊检测技术一般均以血清为检测标本。取样时间应在达稳态后任一次用药前，以测定其稳态谷浓度（C_ss）_min。抗凝剂、某些塑料试管及橡胶塞中的增塑剂，可改变该类药物在红细胞和血浆中的分配比，应避免使用。玻璃器皿可对该类药物产生吸附，采用同一批号玻璃器皿并置于已烷；正丙烷（99：1）的溶液或超声处理，可减少吸附及吸附差异产生的干扰误差。聚丙烯制作的器皿吸附最小，可考虑选用。

　　由于三环类抗抑郁药中不少需同时测定其活性代谢物浓度，故以HPLC及GC最为适合，以前者多用。共同测定步骤为碱化血清后，以含有一定浓度内标物的适宜有机溶剂提取，并沉淀蛋白质。移取有机相挥发干，以流动相重溶残留物，取样上柱进行色谱分析。色谱系统大多采用反相，但也有使用正相离子对吸附色谱的。一般都用紫外检测器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有较强的荧光活性，单独测定这两种药可使用荧光检测器，提高灵敏度及特异性。三环类抗抑郁药化学结构相似，建立的检测方法大多可通用于该类药物的各种药品分别或同时分析。

　　现也有供本类药物免疫化学法检测的试剂盒，操作简便、灵敏度高，并与HPLC法有较好的相关性。主要不足之处是同时服用的三环类抗抑郁药间，以及N-去甲基化等代谢物与原型药间，存在交叉免疫反应，干扰测定。对亦要求同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林、丙咪嗪及多虑平单独使用时，使用免疫化学法测定较适合。

　　（二）碳酸锂

　　⒈药效学及血药浓度参考范围Li⁺可抑制脑内去甲肾上腺素的释放，促进其被再摄取，从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度；Li⁺还可抑制α₁-肾上腺受体激动后胞内信使物质的产生，发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现意识障碍、肌颤、共济失调、抽搐及低血钾所致的多种心律失常，严重者可致死亡。Li⁺的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，安全范围狭窄。为便于比较评价血清Li⁺浓度，在TDM中规定在距前晚服药后12h的次晨取血，测得的血清Li⁺浓度称12小时标准血清Li⁺浓度（12h-stSLi⁺）。

　　12h-stSLi⁺治疗参考范围为0.8-1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi⁺参考值1.5mmol/L。

　　⒉药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全，不存在首过清除，其生物利用度几乎接近100％。血Li⁺与血浆蛋白无结合，呈二室分布模型，分布半寿期约1h。中央室表观分布容积约0.2-0.25L/kg，总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li⁺不被代谢，其消除几乎全部通过肾脏排泄，消除半寿期约20h左右，受肾功能影响大。

　　⒊其他影响血药浓度因素Na⁺摄入不足可降低Li⁺排泄，升高血Li⁺浓度。高Na⁺摄入则产生相反影响。肾功能减退及肾血流量减少的病症，如充血性心衰、高血压亦可减少Li⁺的肾排泄，升高血Li⁺浓度。同时使用茶碱、咖啡因、螺内酯、乙酰唑胺、碳酸氢钠等药物，可促进Li⁺浓度；而噻嗪类、呋塞米（速尿）等利尿药则有相反作用。

　　⒋检测技术锂盐的TDM多以血清为标本。如前所述，通常在达稳态后距前晚末次用药12h的次晨取血，测定12h-stSLi⁺。Li⁺以主动转运方式进入唾液，唾液中Li⁺浓度为血清的2-3倍，对同一个体则该比值相对恒定。因此，在确定具体病人二者比值后，可考虑用唾液为标本进行TDM。但唾液Li⁺浓度影响因素多，测定唾液Li⁺浓度供TDM是否可靠，尚有分歧。

　　Li⁺为简单的金属离子，使用的检测方法有火焰发射光谱和原子吸收光谱法。后法需昂贵的原子吸收分光仪，且在Li⁺测定上较前法无明显优点。火焰光度计一般临床检验室均具备，在Li⁺测定上存在灵敏度高（0.3pg/ml）、线性范围、重复性好（C·V＜5％）、操作简便的优点，故多用火焰发射光谱法。该法原理为标本适当稀释后（通常1：100），引入雾化器喷射到火焰中原子化。Li⁺吸收热能后跃迁到激发态，当回复到基态时发射出特有的670.8nm光波，检测该光波强弱定量。本法的干扰主要来自：①标本中的钙、锶和钠离子，前两种元素均可在670.8nm发射带状光谱，为此要求火焰光度计的单色系统可靠；②标本与标准液的粘度、表面张力等物理性质差异，可采用稀释标本，并使标准液其他成分尽量与标本一致来克服；③火焰波动造成的干扰，通过采用双光束内标型仪器，以钾做内标物，可在一定程度上排除这种干扰。

　　四、茶碱

　　茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，故不论何种制剂，TDM检测对象均为茶碱。下面以氨茶碱为代表讨论。

　　（一）药效学及血药浓度参考范围

　　茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶，使β肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质cAMP分解代谢受阻而堆积，出现类似β肾上腺素受体激动样作用。临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘，治疗早产儿呼吸暂停等。此时，其他β肾上腺素受体激动样作用便成为不良反应，严重者可出现躁动、抽搐等中枢神经兴奋症状，以及多种心律失常及严重呕吐等毒性反应。茶碱的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切。

　　茶碱的治疗血清浓度参考范围为儿童及成人10-20μg/ml，新生儿5-10μg/ml；最小中毒浓度参考值为成人20μg/ml，新生儿15μg/ml。其安全范围甚狭窄。

　　（二）药动学

　　氨茶碱口服后，茶碱可迅速而完全经胃肠道吸收，约2.5h达峰浓度。成人生物利用度接近100％。茶碱血浆蛋白结合率约56％，可迅速在体内达分布平衡，但部分个体呈二室分布模型。成人表观分布容积约0.5L/kg，新生儿及早产儿增大。茶碱约90％由肝脏代谢，仅8％左右以原型从肾脏排泄。消除半寿期成人均值约6h（3-13h），儿童较短，约3.5-6h，新生儿却长达15~37h。但在15％左右病人，茶碱在治疗血药浓度范围上限可发生转化为零级消除动力学。

　　（三）其他影响血药浓度因素

　　吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂，可促进茶碱消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用异烟肼、红霉素、西米替丁等肝药酶抑制剂，可使茶碱消除减慢，血药浓度升高。

　　（四）检测技术

　　茶碱TDM通常用血清为标本。唾液与血清茶碱浓度有极佳的相关性（r＝0.99），唾液浓度约为血清浓度的50％，接近于游离血药浓度，需要时也可选用。取样多在达稳态后（通常5天以上）给药前进行，测定稳态谷浓度。

　　茶碱目前常用免疫化学法、HPLC及紫外光度法检测。其中免疫法多为均相酶放大免疫法（EMIT），荧光偏振免疫法（FPIA），亦有放射免疫法试剂盒，均可实现自动化检测。与苯妥英一样，也有以同样原理制成的试条供茶碱TDM。

　　茶碱的HPLC检测各种实验室具体方法不尽相同，但大多采用反相HPLC，以β-羟乙基茶碱或8-氯茶碱为内标，紫外检测器λ＝275nm（茶碱最大吸收波长）检测。为排除标本中可能存在的与茶碱有相近光吸收峰的某些半合成青霉素、头孢菌素的干扰，样本应以适当方法提取。此外，为保证能分离可能存在的因食入或茶碱代谢生成的其他甲基黄嘌呤衍生物，如咖啡因、可可碱、二甲基黄嘌呤等，在建立方法时即应适当调整流动相，并进行必要的干扰实验证实。

　　紫外光度法较成熟的是双波长法。其原理为酸化标本并以有机溶剂提取，再反提至0.1mol/LNaOH溶液中，以氯化铵调节至pH10左右。分别在275nm及300nm测A₂₇₅和A₃₀₀，以A₂₇₅-A₃₀₀差值作为茶碱的吸光度。该法分别酸化标本提取及反提回碱液中，可排除不少药物及其他杂质的干扰。将比色液pH调至10，茶碱吸收峰不变，但可使有相近吸收峰的巴比妥类峰转移而得以排除，并以A₃₀₀作为样本底吸光度值。经过上述改进，本法灵敏度、特异性都有较大提高，在2-80μg/ml范围内存在极好的线性关系，回收率95％-102％，重复性良好（CV在4％-7％），并与免疫法、HPLC有很好相关性。本法的主要不足之处是不能排除HPLC法中提及的其它甲基黄嘌呤衍生物干扰。但由于本法不需特殊仪器，且能基本满足临床TDM的要求，仍不失为可供选用的一种方法。