此外，在HPLC和紫外光度法中，若以氨茶碱配制标准液时，应注意是每2分子茶碱与1分子乙二胺成盐，故需将氨茶碱重量乘以0.79，正确换算成茶碱重量。

　　在茶碱TDM中，当发现血药浓度明显高于测算值时，应警惕转换为零级消除动力学，即呈非线性动力学消除的可能。

　　五、抗心律失常药

　　抗心律失常药可通过不同作用机制，改变心肌细胞的自律性、传导性、动作电位时程、有效不应期等电生理特性，用于治疗各种心律失常。显然，药物所致上述心肌电生理特性过度改变，将导致新的心律紊乱，因此这类药大多安全范围狭窄。由于心肌血液供应丰富，该类药血清浓度较能反映靶位浓度，并大多与治疗作用和毒性反应，特别是心脏毒性相关。用本类药物治疗的疾病，往往存在循环、肝、肾功能改变，将对该类药的体内过程产生影响。而本类药中普鲁卡因胺、利多卡因等的代谢物仍有药理活性，此外本类中某些药物代谢上存在强、弱代谢型的遗传多态性（polymorphism）。基于上述原因，本类药物大多需进行TDM。由于篇幅限制，我们仅将该类药中目前公认应进行TDM的药物药动学参数、检测方法总结于表9-3，供参考。还应指出，某些情况下心电图对这类药物也为一有效监测手段，但不能替代TDM；反之，TDM的结果也应结合心电图改变及其他临床表现，作出解释和判断。

表9-3 需进行TDM的抗心律失常药药动学参数、血清浓度及检测方法

　　*普鲁卡因胺＋活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺总浓度

　　**有分别供检测普鲁卡因胺和N-乙酰普卡因胺试剂盒

　　六、氨基甙类抗生素

　　氯基甙类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。该类药物化学结构相似，体内过程相近，作用原理及抗菌谱相同，检测方法可通用。除用于抗结核治疗外，目前以庆大霉素最常用，下面将以庆大霉素为例，介绍该类药TDM的有关问题。

　　（一）药效学及血药浓度参考范围

　　庆大霉素等氨基甙类抗生素对敏感病原体蛋白质合成的各个阶段均产生干扰，有较强的杀菌作用，广泛用于多种需氧革兰氏阴性杆菌、某些革兰氏阳性球菌感染的治疗，亦是主要的抗结核药。但可产生第八对脑神经损害、肾损害、神经-肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应。其治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，并且安全范围狭窄。

　　庆大霉素血清治疗浓度参考范围为0.5-10μg/ml，最小中毒浓度参考值为12μg/ml。

　　（二）药动学

　　氨基甙类抗生素为强极性碱性药，主要为肌肉或静脉注射用药。肌肉注射后吸收迅速完全，可在1h内达峰浓度。由于极性大，该类药与血浆蛋白结合率低（除链霉素外，大多＜10％），并主要分布在细胞外液中。庆大霉素的表观分布容积成人约0.25L/kg，儿童可增至0.5L/kg或更高。该类药物几乎全部以原型药从肾小球滤过排泄，故其消除属一级动力学，并受肾功能影响大。肾功能正常者庆大霉素消除半寿期约为1.5-2.7h。

　　（三）其他影响血药浓度因素

　　心衰、肾疾患影响该类药自肾小球滤过排泄，是影响血药浓度的主要因素，肾功能较正常下降10％即导致该类药半寿期延长。由于该类药主要分布于细胞外液，因此儿童特别是新生儿、烧伤后利尿期前，均可使表观分布容积明显增大，半寿期延长，而失水则产生相反影响。接受血液透析者，可加速该类药消除。

　　（四）检测方法

　　氨基甙类抗生素TDM一般均用血清。若用血浆，由于该类药可和肝素形成复合物，故不能用肝素抗凝。

　　该类药物检测方法包括微生物法、HPLC及免疫化学法。微生物法如本章第二节所述，已较少应用。HPLC测定氨基甙类抗生素，大多需复杂的衍生化反应引入荧光基团，以荧光检测始能达到所需灵敏度，也少用。由于本类药物内几无代谢，故不存在代谢物干扰，尤其适用于免疫法检测。目前已有多种放射免疫、荧光免疫、酶免疫试剂盒供庆大霉素等氨基甙类药TDM用。免疫法特别是荧光免疫和酶免疫法，操作简便，并可实现自动检测。但某些免疫试剂盒抗体特异性较差，在氨基甙类药物间存在交叉免疫性，虽然临床中两种氨基甙类药合并使用可能性不大，但在解释结果时仍应考虑排除这种可能。

　　七、环孢素A

　　（一）药效学及血药浓度参考范围

　　环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物，可通过对免疫应答过程多环节的作用，选择性抑制辅助性T淋巴细胞（T_H）的增殖及功能，产生免疫调节作用，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药，而肾、肝毒性在肾、肝移植时，难以和排斥反应区别。鉴于上述原因，环孢素A需进行TDM。

　　免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考范围为0.1-0.4μg/ml，最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。

　　（二）药动学

　　环孢素A的体内过程随移植器官种类而变，肌肉注射吸收不规则，口服吸收慢而不完全，约4h达峰浓度。生物利用度随移植物不同而有差异，大多为30％左右。该药在血液中几乎全部与蛋白结合，与血细胞（主要为红细胞）结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型，并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg。其几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物，再由肾或胆道排泄。消除半寿期随病理状态而变，肝功能正常者约4h左右，亦有长达数十小时者。

　　（三）检测技术

　　由于上述血细胞结合特点，本药的TDM多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。

　　供该药测定的方法为HPLC和免疫法。两法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法早年多用放射免疫法，新近已有荧光免疫试剂盒问市。但免疫法主要问题仍是代谢物可与抗体发生交叉结合反应造成干扰，故其结果高于HPLC法，甚至可高出数倍。用乙醚提取预处理可减少这类干扰。HPLC法特异性高，重复性好，但色谱条件要求高，耗时，较难普及推广。

（涂植光）