从市场转变分析抗肿瘤药物研发面临的挑战和机遇

        摘要  进入21世纪，抗肿瘤药物市场发生着重大变化，不仅从处方药销售排名榜10名外跃升至第二位，并在靶向治疗药物方面出现重大突破。2001年和2004分别上市的小分子靶向药物Gleevec和抗体药物Avastin在很短时间内成为“重磅炸弹”，2006年美国FDA批准的3个抗肿瘤新药均为靶向治疗药物，标志着靶向药物时代的来临。全球15个重大抗肿瘤药物的销售合计在2005年达到218亿美元，其中4个靶向治疗药物与7个细胞毒药物的销售额合计平分秋色，激素类药物的销售市场份额显著萎缩，提示抗肿瘤药物市场正在向靶向治疗药物转变。但是，临床出现的靶向药物抗性提示肿瘤基因型的多样性，对靶向药物的进一步发展提出了挑战，也同时提供了巨大的市场潜力和发展机遇。目前，药物研发上出现了肿瘤基因分型指导靶向药物发展、临床治疗出现“精确制导”和“火力打击”相结合的趋势。我们认为，在相当长一段时间内是靶向药物和细胞毒药物并存的时代，也有出现新型药物的动向。正确认识发展阶段和把握新动向，对于调整我国抗肿瘤药物发展战略有重要的参考价值。

新世纪伊始，抗肿瘤药物的市场迅速增长，2004年销售额合计从处方药销售排名榜10名外跃升至第三名，2005年又升至第二名，约300亿美元，仅次于降血脂药物[1]。出现了靶向治疗药物是抗肿瘤药物市场快速增长的重要原因之一。虽然癌症的死亡率与70年前基本一致，还远不如人类在心血管疾病和感染性疾病方面所取得的成就（死亡率与70年前相比已经下降了三分之二），但癌症死亡率已经于2005年开始下降，并有专家预计癌症死亡率将以每年1%的速率连续下降。尽管原因是综合的，而癌症死亡率的下降与抗肿瘤药物的发展最为密切。使用药物治疗肿瘤已有70余年的历史[2]。1942年使用氮芥（Nitrogen  mustard）有效地治疗非何杰金氏淋巴瘤是人类历史上首次使用化学药物治疗肿瘤（我国古代就有用药物治疗癌症的纪录？），从此，药物就成为征服肿瘤的重要手段。1948年应用抗叶酸（aitifolates）治疗儿童急性淋巴性白血病（ALL）。10年后的1958年，第一次使用单一因子氨甲蝶龄治疗实体瘤choriocarcinoma。1965年出现联合化疗方案（MOPP）治疗儿童ALL并实现长期有效。1972年开始实施术后化疗防止肿瘤复发或转移，1978年cisplatin用于治疗宫颈癌并具有广泛癌谱，1992年紫杉醇（paclitaxel，美国商品名Taxol）成为抗肿瘤药物中的第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”，也为肿瘤的化学药物治疗画上了重重的“分号”，因为整整50年使用化学药物治疗肿瘤仅是基于肿瘤细胞比正常细胞分裂快、对DNA损伤敏感这一事实。这些药物均可以归为细胞毒药物。由于细胞毒药物的毒副作用大并且容易出现药物抗性，所以，寻找新型抗肿瘤药物的努力一直没有停止，以期扩大“治疗窗”（效果和毒性的比例）。虽然，早在1960s-1970s就发现了动物的癌症病毒，1970-1980s发现了原癌基因、癌症相关基因和肿瘤抑制基因,1990s开始解读与癌症发生和发展有关的细胞信号转导通路并取得了许多重要突破，但是，并没有出现任何以上述发现为基础的抗肿瘤药物。直到10年前，出现了激素类治疗药物和靶向治疗药物，特别是后者已经成为推动市场的重要驱动力。1997年，出现了以CD20为靶标的单克隆抗体药物Rituxan，治疗非何杰金氏淋巴瘤，是靶向药物治疗的开端[3]，该药至今仍是“重磅炸弹”。进入21世纪，靶向治疗出现了重大突破，2001年小分子药物Gleevec[4]和2004年抗体药物Avastin[5]上市，均以信号转导通路中的重要因子为靶物，均在较短的时间内成为“重磅炸弹”。2006年美国FDA所批准的3个抗肿瘤新药均为靶向治疗药物[6-8]，其中Vectibix是第一个治疗直肠癌的全人单克隆抗体，Sutent是美国历史上首次批准的1个药物同时拥有2个适应症。本文比较分析了2001-2005年各种抗肿瘤药物的销售动态，可以看出细胞毒性药物仍是市场的主角，但已开始向“靶向”治疗药物转变。从分析近几年的重大抗肿瘤药物的销售动态入手，结合临床出现的问题和目前抗肿瘤药物的研发趋势，判断未来市场的走向，将对调整我国抗肿瘤药物发展战略提供有意义的参考。

一、抗肿瘤药物的市场转变

由于对抗肿瘤药物市场的计算范围不同，有的包含了肿瘤治疗的所有相关产品销售，有的虽然仅计药物但是却包括支持性治疗药物的销售，所以，即便是权威文献引用的数据也大相行径[1，9，10]。本文的目的在于从市场转变判断靶向治疗药物在临床应用的重要性，所以，我们分析了抗肿瘤药物的“8强”制药公司的销售数据，更加准确地反映治疗性药物市场趋势，为确定最适合的药物发展突破口提供依据。因而，本文并不包括纠正癌症或化疗引起的贫血、防止化疗引发的感染和治疗肿瘤并发症的药物，因而多个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物如EPO、GM-CSF、α干扰素和抗化疗呕吐药物Zofan被排除在外，其制药公司Amegen和GlaxoSmithKline也就不在文中的“8强”之内。

抗肿瘤药物制药企业“8强”（Roche/Genetech、Novartis、AstraZeneca、Sanofi-Aventis、Bristol-Myers  Squibb、Takeda、Eli  Lilly和Pfizer，公司按2001-2005年抗肿瘤药物销售额合计排列）占市场份额的75%以上，其抗肿瘤药物销售额足以真实反映市场的发展趋势。2001-2005年“8强”抗肿瘤药物（Oncology）的销售合计分别为122、155、194、230和280亿美元[11-18]。以近5年平均增长率24%计算，预计2010年抗肿瘤药物的市场将达到640亿美元左右。由于主要降血脂药物Zocor今年专利保护到期，将出现通用名药物使降血脂药物价格大大下降，再结合出现了新的抗肿瘤药物种类，抗肿瘤药物势必在近1-2年将超过降血脂药成为市场销售冠军。

在此，我们对15个重大的抗肿瘤药物2001-2005年的销售动态进行了较详尽的分析。这些药物包括近5年的“重磅炸弹”、以往曾经是“重磅炸弹”以及近年发展较快接近“重磅炸弹”的药物，在2005年的销售合计占有“8强”抗肿瘤药物市场份额的78%，其变化更能细致地代表市场规模和临床接受程度。其中有4个靶向治疗药物，7个细胞毒药物，3个激素类药物和1个芳香酶抑制剂（图1）。



图1：15个重大抗肿瘤药物2001-2005年的销售动态。1-4为靶向治疗药物，Rituxan（Roche/Genetech,抗CD20单抗,适应症为非何杰金氏淋巴瘤），Gleevec（Novartis,慢性髓性淋巴瘤），Herceptin（Roche/Genetech  ，抗Her2单抗,乳腺癌）和Avastin（Roche/Genetech  ，抗上皮生长因子单抗,直肠癌）；5-11为细胞毒药物，Taxotere（Sanofi-Aventis，广谱抗癌），Eloxatin（Sanofi-Avents,直肠癌），Gemzar（Novartis,  广谱抗癌），Taxol（Sqibb，广谱抗癌），Zometa（Novartis，骨转移癌），Paraplatin（Sqibb，广谱抗癌）和Camptosar（Pfizer，直肠癌）；12-14为激素治疗药物，luproDepot（Taketa,前列腺癌），Zoladex（AstraZeneca，前列腺癌）和Casodex（AstraZeneca，前列腺癌）；15是芳香酶抑制剂Armidex（AstraZeneca，乳腺癌）。

靶向治疗药物的销售增长非常迅速，特别是Avastin在上市后第二年、Gleevec在第三年就成为“重磅炸弹”药物，显著短于“重磅炸弹”平均4  年的成熟期，所占市场份额已经与细胞毒药物并列第一。迄今为止，共有14项Herceptin和Avastin的扩大适应症进入III期临床，获批后其销售增长率将进一步加大。7个细胞毒药物除Eloxatin显示了快速的连续增长以外，其余销售稳定，有些药物包括第一个抗肿瘤“重磅炸弹”药物Taxol等已经出现负增长。3个激素类相关药物的增幅很小。总体上讲，由于靶向治疗药物的快速增长，其他类药物占市场分额显著下降，尤其是激素类相关治疗药物（图2）。



图2：靶向治疗药物、细胞毒药物、激素类药物和芳香酶抑制剂市场份额的变化。左图为2001年，右图为2005年。

分析销售额的动态提示了抗肿瘤药物市场正在向靶向治疗转变。但是，应该进一步指出的是，销售额并不能完全反映市场转变的实质。首先，靶向治疗药物的销售额显著增大确实反映了越来越高的临床接受程度，如Avastin不仅是治疗直肠癌的主要药物，也将成为实体瘤药物治疗联合方案的主要内容，2006年10月美国FDA批准了含有Avastin的肺癌联合治疗方案[19]，另有9个扩大适应症进入III期临床研究。其次，市场转变不能得出细胞毒和激素类药物近期将退出舞台的结论。因为存在新药高价格的影响，如1996年，用5-FU治疗直肠癌8个星期的费用仅为100美元，而2004年有5种治疗直肠癌药物上市，irinotecan、capecitabine、oxaliplatin、cetuximab和bavacizumab等只作为治疗方案的组成部分，同样的治疗时间价格却为约3万美元[2]。第三，细胞毒药物的销售额下降并不意味着整体销售量萎缩，如Taxol等重大细胞毒药物的销售急剧下降是由于通用名药物价格竞争导致的，而Taxol和其通用名药物的总销售量并没有下降，从这一角度看销售额不如处方量的变化更反映实质。我们结合批准上市的药物数量，同样可以得出抗肿瘤药物正在大幅度向靶向治疗转变、已经到达靶向治疗药物和细胞毒药物并存的时代。美国2000年至2006年9月批准上市19个抗肿瘤药物中，靶向治疗和细胞毒药物约各占50%，没有批准新的激素类相关药物；现在研发的药物中靶向治疗药物占67%，细胞毒占27%，激素类占6%[20，21,22]。



二、抗肿瘤药物市场的挑战与机遇

我们有充分理由相信在相当长一段时期内，抗肿瘤药物市场将是靶向治疗药物和细胞毒药物并存的局面，尽管靶向治疗药物正在迅速获得越来越大的市场份额。然而，无论抗肿瘤药物市场如何转变，其整体发展仍然面临着共同的挑战，即高淘汰率和药物抗性，前者延长了药物研发平均时间和提高了R&D投入，后者限制了药物市场。但同时，由于靶向治疗药物抗性的产生机理基本明确，也提供了极大的市场潜力和发展机遇。

高淘汰率一直是抗肿瘤药物发展的限制因素，批准成功率仅为10%，是心血管疾病和风湿性关节炎治疗药物的一半。导致高淘汰率的原因有几方面。首先，临床前研究的细胞模型和动物模型很不完善。目前使用的检测抗肿瘤药物疗效的细胞模型是人的肿瘤细胞系，而动物模型是荷瘤小鼠。前者经过很多代培养已经不具备肿瘤的典型特征，荷瘤小鼠也很难代表人类，如种属特异性使动物模型不能预料药物“脱靶”[23]。换句话说，细胞模型和动物试验阶段很难真实反映药物效果和预测毒性，使相当一部分疗效不好和毒性较大的药物候选者进入临床研究。当然也不乏临床前研究和临床研究结果一致的药物，如Gleevec和Herceptin等就是成功的实例。其次，临床研究风险大且费用很高。抗肿瘤药物的临床I和II期的转化率较高，而II期的结果很难预示III期的结果，使较多不理想的药物候选者进入III期临床，直接导致III期转化和批准成功率较其他药物为低[9]，也使临床费用大增，是诸类药物中最高的。III期转化和批准成功率较低也源于市场压力，研发方希望药物具有最广泛的适应症以占据最大的市场份额，申请临床适应症时尽力覆盖乳腺癌、前列腺癌、肺癌和直肠癌4大实体瘤和恶性血液病，使临床研究达不到满意疗效。第三，存在审批风险。目前，临床使用联合化疗方案作为对照，很难显示新的单药优势。另外，已在临床使用的药物经历了安全性考验，相比之下，新药候选者存在难以预料的安全风险。应该进一步指出的是，美国FDA对抗肿瘤药物的批准标准是生存率的增加，审批风险大于其他药物。而我国则是肿瘤变小等，在这方面有不同的审批风险，淘汰率也就不同。淘汰率高的直接负面效应就是尽管临床上缺乏药物，却使一般规模的制药企业无力问津。但由于抗肿瘤药物市场的快速扩张，几乎所有大规模的制药公司都在此投入了大量的R&D。

克服细胞毒药物的毒副作用和药物抗性是发展靶向治疗的重要驱动力。由于靶向治疗药物作用是特异的，也就具有比细胞毒药物小的毒副作用。但药物抗性成为靶向药物进一步发展的限制因素却是令人始料不及的，因为靶分子具有基因稳定性[24]。实际上，依靠组织学手段诊断的肿瘤在基因上有很大变异，所以在绝大多数给定的癌症中，仅有一部分患者对药物有反应。靶向药物治疗出现抗性的机理主要源于靶分子的变异，这些靶分子可大致分为两种，一是基因突变所产生的生长因子、信号转导通路的关键分子、细胞周期蛋白和凋亡调节分子，与细胞周期、增殖、凋亡、寿命、代谢和基因组完整性有关；二是肿瘤细胞微环境如肿瘤细胞和附近组织释放的因子，如促血管生长因子。这些分子同时是肿瘤和药物相互作用所必需的。酪氨酸激酶（TK）抑制剂Gleevec的靶分子是由于染色体转座产生的BCR/ABL融合基因（费城染色体阳性）所编码的激酶，Gleevec通过特异性阻断BCR/ABL激酶的功能治疗CML,当BCR/ABL融合基因发生突变和/或拷贝数量增加时引发药物抗性。对Herceptin的抗性源于乳腺癌患者的肿瘤抑制基因PTEN突变[25]。EGFR的T790M突变将影响药物与靶标结合引发TK抑制剂Iressa的抗药性[25]。然而，导致抗性并不总是简单的突变，Avastin出现药物抗性的原因是综合的，血管内皮生长因子（VEGF）的突变和存在不同种类的VEGF都对抗性的出现有所贡献[26]。在肿瘤的不同发展阶段，促血管生长因子的种类和水平都有差异，乳腺癌至少表达6种前促血管生成素[27]。所以，针对一种促血管生成素的药物很容易出现抗性。目前，对引起药物抗性突变出现的时机认识有所不同，主流意见是抗性突变为预先存在的，也就是说存在不同基因表达背景的肿瘤细胞群，在敏感细胞群被药物抑制后，不敏感细胞群就成为优势成长，抗药性随即产生。另有研究表明，癌症有一个亚群具有干细胞样特点（肿瘤干细胞），对激发肿瘤发展、持续增殖以及产生抗性后的再生非常关键。比如CML的残余细胞就含有干细胞样CD34阳性细胞，可能含有Gleevec抗性突变的细胞群[28]。   (责任编辑：泉水)

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