从市场转变分析抗肿瘤药物研发面临的挑战和机遇(2)

靶标变异导致的药物抗性即对靶向治疗药物的发展构成严峻挑战，但同时也为市场提供巨大发展潜力和药物发展机遇。无论是由肿瘤发生位置还是由组织学诊断的癌症皆由不同基因型的细胞群组成，也可以说同一种肿瘤可以分成多种不同的“基因疾病”。有专家把癌症喻为“孤儿疾病”，也就是把组织学诊断的同一肿瘤分为不同基因型，甚至把同一基因型的肿瘤分为不同亚型。一方面，一种靶向药物只可能对一部分患者有效；另一方面，也提示发展多种药物才能满足临床需要。不难想象，一种药物治疗一种癌症一定会被具有多靶标的药物或多种药物取代，以解决同一癌症不同基因型的问题。这也许很难成就“重磅炸弹”的药物发展模式，但仍是一个具有巨大发展潜力的市场。比如只有１％的美国CML患者应用Gleevec，仅2003年的销售额就达12亿美元，如果找到了其他靶位点，只此一个疾病就可以创造几个甚至十几个“重磅炸弹”。实际上，这样的模式可能对中型规模、甚至小型企业的发展较为有利。



三、抗肿瘤药物的研发趋势

根据抗肿瘤药物发展所面临的挑战和机遇，目前，抗肿瘤药物的研发趋势包括发展有效的临床前药物评价模型、以分子医学为基础的肿瘤个性化治疗以及靶向治疗（精确制导）和细胞毒治疗（火力打击）相结合的肿瘤治疗方案。

临床前研究模型的改进。造成抗肿瘤药物失败的原因是多样的，动物模型不能准确预测人对药物的反应是最主要的原因之一。所以，发展新的、适当的细胞模型和动物模型非常重要。

抗肿瘤药物的发展应充分考虑个性化治疗趋势。最初的抗肿瘤药物治疗，其原则是基于肿瘤发生的“位置”，也就是说所有在同一位置上发生的肿瘤都作为同一种疾病治疗。之后，利用组织诊断把在同一位置上发生的肿瘤分为不同“组织型”，治疗原则更多的依靠统计学数据挑选药物。然而，对肿瘤进行分子分型发现无论以“位置”还是组织分型为治疗基础都是不正确的，无法正确指导治疗特别是靶向治疗。反之，同样的基因分型但是不同位置和不同组织的肿瘤却能用同一个药物治疗。如Gleevec可以治疗两种不同的肿瘤，慢性髓性白血病（CML）和消化道肿瘤（GST），虽然位置不同但同是TK家族有同样的基因变异，新批上市的Sutent也是1个药物同时拥有2个完全不同的适应症，消化道肿瘤和肾肿瘤。所以，必须同步发展基因诊断和包括生物标记等在内的分型技术，能够早期诊断肿瘤和对肿瘤进行分子分型，使癌症治疗不再基于统计学数据挑选治疗药物而是基于患者肿瘤的基因基础。如Iressa是一个TK抑制剂，靶标是上皮生长因子受体EGFR，适应症是非小细胞肺癌（NSCLC）,只有该基因出现突变的病人才对药物有良好的反应，而没有这种突变的病人对该药反应不好[29]。具体地说。对Iressa有反应的是在那群EGFR  ATP结合域中的特异突变的人群中，更经常地出现在非吸烟人群和女性非小细胞肺癌患者。有意思的是，日本女性非小细胞肺癌患者比美国患者有更大的突变率和对Iressa的反应率（40%），当其发展商AstraZeneca在2003年刚刚注册美国的独家销售权时，就明确了与药物抗性相关联的分子机制,  Iressa近2年的销售形势惨淡。基于这种情况，Bristol-  Myers  Squibb研发了Sprycel,治疗对Iressa出现抗性的CML患者，已证实有良好的效果，对Iressa出现抗性的患者中88%对该药有反应，因而在临床研究仅开始2年后的2006年6月既获美FDA批准上市[8]。所以在未来，病人将以肿瘤的基因突变性质和数量分类进行个体化治疗。每一个单一的癌症都要以不同的基因变异为诊断依据，当然靶标也是通过解读信号转导通路而积累的。靶向治疗药物的发展必须充分考虑肿瘤的基因分型，肿瘤的分子机制和基因变异对抗肿瘤药物的有效性越来越重要。

临床治疗以“精确制导”和“火力打击”相结合。靶向治疗药物被喻为对肿瘤的“精确打击”，指望药物准确的打击肿瘤细胞而不伤害正常组织细胞。但是，临床出现药物抗性这一事实提示了肿瘤基因分型的高度复杂性，就好比被打击的目标具有不同并且多样化的“伪装”、分散隐蔽的“游击队”。针对每一个“游击队”发展不同的“精确打击”将使治疗难于实施。所幸的是临床数据显示靶向药物和细胞毒药物有很强的叠加效应。其实，数十年来发展抗肿瘤治疗药物的主要目的之一是发展一种通用的方法使肿瘤细胞对细胞毒药物更加敏感，但并不明显增加对正常细胞的毒性。最典型和简单的例子是抗体药物与同位素或细胞毒物质相结合[30-33]。目前，主要发展Avastin联合传统细胞毒化疗治疗恶性结肠癌，比单独使用细胞毒药物治疗显著延长患者生存期[34]。这种联合疗法已经被美国和许多国家批准作为一线药物治疗结肠癌。现在Avastin正在进行多肿瘤适应症的临床III期研究，其抗癌谱几乎覆盖了所有实体瘤。因而，抗血管生成药物和细胞毒性药物的联合疗法有可能成为标准和通用疗法。其显著疗效的具体原因还不清楚，可能是抗血管生成药使肿瘤血管正常，增强了化疗药物的效能，在化疗毒性作用后防止肿瘤细胞快速再生（repopulation），以及扩大化疗的破坏肿瘤血管作用。另一个联合用药的例子是抗体药物Herceptin（靶标是Her2）,在20-25%的乳腺癌高表达Her2基因并有很差的预后和对细胞毒药物有抗性。具有Her2基因的乳腺癌病人对Herceptin有较好地反应，但是部分患者在治疗1年内出现抗性。已知抗性的原因是her2出现突变使抗体与靶标的结合发生障碍。抗性出现的原因不是单一的，如其他信号传导的存在，包括Her家族的其他成员[35]以及胰岛素生长因子I受体途径也是抗性出现的可能原因。单独使用Herceptin比传统细胞毒药物延长无病状态4.9个月，Herceptin与Paclitaxel或docetaxel联合使用能够增加反应率、延长疾病进程和总的生存率至7.4个月[36]。这些实例充分提示未来的重点是应用更合理的靶向和细胞毒药物的组合方式以达到更佳的治疗效果。



四、对发展我国抗肿瘤药物的几点思考

以美国和欧洲为主的抗肿瘤药物的快速发展还不能对我国肿瘤治疗进步起到很大作用。首先，原创抗肿瘤药物的价格非常昂贵，如Avastin每年费用为5万美元。这种价格是肿瘤患者家庭，甚至医疗保险公司所不能承受的。其次，已经出现了对抗肿瘤药物的人种之间差异。也就是说，对美国和欧洲人没有疗效的药物可能对我国人有效，反之亦然。所以，发展抗肿瘤药物只有走我们自己的道路，基础研究和临床研究要同时加强，研发细胞毒药物和靶向治疗药物并举，要密切关注新型药物。

同时加强基础研究和临床研究。基础研究要破解在肿瘤发生发展中起关键作用的信号转导通路或过程，为靶向治疗提供基础。我国近几年对生命科学的投入有大幅度增长，基础研究在国家自然科学基金和国家“973”计划的支持下也有很大进步，但是还不足以作为抗肿瘤药物发展的有力支撑。以我国现有的科研资源，应立足在短期内有较大作为。另一个必须深入的领域是发展评价药物的细胞和动物模型，这是大大促进我国抗肿瘤药物研发、使我国在国际上具有竞争力的基点，也是在我国研究经费极为有限的情况下所必须采取的措施。在加强基础研究的同时，也要加强临床研究。Ireesa的研发历程已经清楚的表明，对抗肿瘤药物存在着人种差别，这不仅要有基因层次上预测，最终要在临床上给予证实，才不会盲目引进或错误否定。

研发细胞毒和靶向治疗药物并举。虽然15个重大抗肿瘤药物的销售动态显示市场在向靶向治疗药物发生转变，但是，细胞毒药物仍然起着非常重要的作用。可以说，目前处于一个细胞毒和靶向药物治疗并存的时期。从我国医疗消费的实际情况看，坚持发展细胞毒药物是明智的。我国在各种组学研究已经取得了令世人瞩目的成就，所以，有条件发展靶向治疗药物。最重要的是，靶向治疗已经从理论上和临床上得到证明[37]，为大力开发奠定了坚实基础。

密切关注新型抗肿瘤药物。我们认为，近几年将出现新一类药物，即治疗性肿瘤疫苗。治疗性肿瘤疫苗是针对肿瘤相关抗原的特异免疫治疗，具有高特异性、低毒性和长期的抗癌作用。治疗性肿瘤疫苗可分为三类，多价疫苗、抗原特异性疫苗和树突状细胞为基础的疫苗，抗原特异性疫苗占临床研究的73%。从适应症的角度，治疗性肿瘤疫苗主要针对乳腺癌、前列腺癌、直肠癌和肺癌等四种，从治疗阶段的角度，主要用于各种治疗手段之后的残余肿瘤细胞，对于防止肿瘤复发和延长患者的无病生存时间非常关键。虽然，绝大多数治疗性肿瘤疫苗在临床研究中失败，但仍有60余家公司的至少78个疫苗在临床研究阶段。并且，进入III期临床或注册阶段的有14个[38]，如有一个成功，将大大刺激研发热情。我们应为此做好准备。另一个值得注意的是免疫毒素。1999年在美国上市了Ontak（Ligand）[39]  既为免疫毒素，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），有较好疗效。Ontak是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白，属于第三代免疫毒素。由于免疫毒素是外源融合蛋白，具有刺激抗体产生而导致治疗无效甚至出现免疫反应的缺点。但适应症如果是恶性血液病则很少产生抗体，是较好的发展方向。除了Ontak以外，还有1个进入III期临床和1个在II期临床研究。 (责任编辑：泉水)

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