老年痴呆症药物研究进展

目前，抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究不断取得进展。预计到2001年将有1270多种产品投放市场，这些产品中90％是80年代发现、90年代研究与开发成功的，此类药物开发的新产品数目超过了任何其它治疗类药物开发的数目。

??1 脑代谢激活剂

??研究发现，老年痴呆症患者存在有糖代谢及核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于同龄正常人。因此，脑代谢激活剂和脑循环改善剂，特别是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂就成为治疗本病可供选用的药物。此类药物有吡拉西坦?脑复康　、吡硫醇?脑复新　、氢化麦角碱?喜得镇　、都可喜、长春胺、长效长春胺、长春乙酯、尼莫地平?尼莫通　、桂利嗪、环扁桃酯、氯酯醒、乙酮可可碱?巡能泰　、麦角溴烟酯等。这些药物对老年痴呆症的某些症状如记忆力减退、适应环境能力降低等，有程度不同的改善作用。

??2 拟胆碱药

??现已知脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关，老年或痴呆病人脑内乙酰胆碱量减少，补充胆碱类药物能改善其记忆和思维能力。但直接给予胆碱或卵磷脂并不能使乙酰胆碱增加。有人试以胆碱或卵磷脂与能通过血脑屏障的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱合用于本病患者，可使其记忆力有提高，而单独给予卵磷脂效果不明显。另有人单用毒扁豆碱给本病患者静注，记忆测定成绩较安慰剂提高约20％，并发现对行为障碍也有效。研究认为，胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。另外，国内研制的哈伯因（石杉碱甲），系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。

??3 乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors）

??乙酰胆碱酯酶抑制剂包括毒扁豆碱（商品名Synapton，Forest实验室生产）、四氢氨基吖啶（他克林，商品名Cognex，Parke－Davis公司生产）、donepezil（商品名Aricept，辉瑞／卫材公司生产）、metrifonate（拜耳公司生产）和rivastigmine（商品名Exelon，诺华公司生产）。这些化合物通过抑制乙酰胆碱酯酶在神经腱内浓缩乙酰胆碱，并能持续更长的作用时间。

??四氢氨基吖啶是第一个通过FDA并在临床上治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，但规定仍需作改进。该品生物利用度要低于rivastigmine和donepezil，并有较大的副作用。多奈哌齐（Donopozil）是第二代也是第二个被美国FDA特许用于治疗阿尔默海茨病（老年痴呆）的胆碱酯酶抑制剂，于1997年被FDA批准用于临床，可促进轻、中度老年痴呆病人的认知能力以及改善病人的精神状态和保持脑功能活性等作用。与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，该品有多项优点：①作用时间长，每日只须口服一次②药效强、疗效高 ③安全性高、选择性高，药物不良反应小。目前该品已进入中国销售，国内也有厂家生产。

??Sanochemia Pharmazeutika AG公司（维也纳、奥地利）宣布第一个在欧洲上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂－Reminyl（加兰他敏）。该品被批准在瑞典上市，并报送欧盟以期获准进入欧洲其它市场。

??丹麦的NeuroSearch公司最近利用NS2330进行临床研究开发。NS2330增加多巴胺和去甲肾上腺素的活性，同时也激活其抑制机制以刺激乙酰胆碱在大脑皮层（包括感知部位）的释放。这样所有三个神经传递素的功能都将受到阿尔茨海默病的影响。该公司希望NS2330能够具有较好的治疗效果，目前该药的I期临床工作已经完成，FDA也同意该公司继续II期临床工作。

??其它用来研究的化合物还包括xanomeline（诺和诺德／礼来公司生产）、besperidine（赫司特公司生产）和talsaclidine（勃林格殷格翰／法玛西亚普强公司）。

??4 钾通道阻滞剂

??研究表明，非选择性的钾通道阻滞剂通过延迟去极化和延长突触前神经末梢的钙流入引起神经递质?包括Ach　释放增加。若要想这类药物用于治疗老年痴呆，则所用药物应具备能增加乙酰胆碱的释放而不减少膜磷脂酰胆碱组成的优点，而减少膜磷脂酰胆碱的组成可能是AchE抑制剂存在的副作用。磷脂酰胆碱是胆碱的贮存库，被神经元用来合成Ach。膜磷脂酰胆碱的损失使乙酰胆碱的合成受到限制，导致胆碱输出量减少。临床研究已表明非选择性钾通道阻滞剂对改善患者的识别能力仅有中度作用，其作用不强可能是这些药物的中枢神经系统穿透力低，选择性差或活性不够等，有待于进一步研究加以完善。

　　5 谷氨酸受体调控剂

　　在老年疾呆症患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化。据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病。因此，调控退化的谷氨酸神经元的突触活性有望治疗老年痴呆症。研究表明，直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，因此，部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用。已有报道的药物如美金刚胺?memantine　，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺会减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明，美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。

　　6 5－HT3受体拮抗剂

　　5－羟色胺3?5－HT3　受体拮抗剂原用于止吐，现有研究根据5－HT3受体在大脑中的分布状态，推测此类拮抗剂应有其它中枢神经系统的作用。如5－HT3拮抗剂昂丹司琼?枢复宁　能改善胆碱能神经功能正常和不足的动物如鼠、狨等的识别能力；在50岁以上与老年有关的记忆力受损?AAMI　病人的临床试验中，昂丹司琼能使相当于丧失6年的记忆力得到改善。因此，昂丹司琼及其他5－HT3受体拮抗剂?如托烷司琼、格拉司琼等　有可能给老年痴呆患者带来福音。

　　7 天然药物方面的研究

　　现今很多医药公司还把目光移向天然药物，试图从中开发出有效的治疗药物。在这方面同样也取得了一定的进展。

　　7.1 阿朴脂蛋白E4 ?ApoE4　

　　我们知道，阿尔茨海默病的发病情况与遗传基因有着较为紧密的联系，阿朴脂蛋白E4 ?ApoE4　是特别值得让我们去注意并朝着治疗和预防阿尔茨海默病的方向进行研究。在药物开发中，ApoE4 已经进行过人体药物临床试验，并极有可能成为疗效比较确切的药品。

　　7.2 β－淀粉素（体）（Beta－amyloid）

　　β－淀粉素是一种不能溶解的多肽。该种物质能够有效防止激烈氧化过程中导致的二乙基溴乙酰胺的破坏。在从事阿尔茨海默病研究理论中就是利用β－淀粉素限制自由基的产生以及清除自由基，以防止自由基所带来的损害。这种类型的化合物包括idebenone ?武田公司? Osaka? 日本　，该化合物既是一种自由基的清道夫也是某种神经增长因子的刺激物。早期研究表明，idebenone能有效治疗中度痴呆症。尽管葛兰素威康公司（英国）和美国家用产品公司已经在少数一些国家上市，但它已经从日本退出市场，而且其III期临床试验已经被停止。

　　8 其它研究进展

　　2000年上半年，一些研究表明，雌激素替代疗法可以较明显地延缓妇女阿尔茨海默病的发作，并能降低阿尔茨海默病的病情严重化。个别临床研究也发现雌激素治疗能够提高感知度。雌激素对抗氧剂和抗炎药的作用能力可以减少发病的机率，推动乙酰胆碱的产生、促进神经细胞的生长和存活。

　　2000年年中，日本的Toyama Chemical公司期望开始在英国进行T－588的II期临床研究，并能在美国进行较早的试验。在纽约大学的合作下，公司发现T－588可以保护大脑神经细胞。

　　日本藤泽制药公司的FK－960在日本和美国进行。该药能够提高感知度，具有新的作用机制。在最近有关研究报道是表明，咀嚼可以防止上年纪的人记忆力衰退，但其作用机制现在仍然没有明确。研究人员通过研究小鼠的遗传改变来研究人体老化的迹象。实验表明，拔除牙齿以防止咀嚼的小鼠的记忆力要逊于正常对照小组。此外，研究人员还研究了咀嚼时大脑的活动情况，并发现下巴的活动可以增强脑部海马区的信号。

　　来自肯塔基州立大学的研究人员发现减少食用量可以保护大脑避免因年龄引起紊乱，这种紊乱类似于阿尔茨海默病。最近出版的研究论文表明，通过喂养减少食物量的小鼠，研究人员发现它们大脑的损伤能减少。对热量摄入量和人体神经变性疾病的研究还没有开始，但有一些相关性研究显示，相比于美国和加拿大，中国和日本由于摄入较少的热量，因此相应的阿尔茨海默病的发病率也减少。

　　加拿大的神经生物技术公司在2000年上半年宣布了一个较为确切的产品memantine。该产品是一种非竞争性N－甲基－D－天门冬氨酸（NMDA）阻断剂，在美国进行了III期临床试验，主要用于治疗阿尔茨海默病。 (责任编辑：泉水)

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