发现视力丧失的新潜在机制

德累斯顿工业大学

实验室培育的微型视网膜（即人类视网膜类器官）的显微图像。左图为健康（对照）类器官的切片，右图为发生病变的类器官切片。右图中，感光神经元大量缺失，用绿色标记。红色显示的是健康对照组中没有的病理 Müller 胶质细胞。图片来源：Völkner 等人，Nat.通讯，2022 年

在某些疾病中，人类视网膜上的视觉细胞可能不会简单地死亡，而是会被机械地提前运出视网膜。德国神经退行性疾病中心（DZNE）和德累斯顿工业大学德累斯顿再生疗法中心（CRTD）的科学家们现在发现了这一点。

在研究中，他们使用了在实验室中制作的微型人类视网膜，即所谓的器官组织。他们在新一期《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上报告了他们的发现，这一发现为全新的研究方法，尤其是与老年黄斑变性（AMD）相关的研究方法铺平了道路。

"研究小组负责人迈克-卡尔（Mike Karl）教授说："这种被称为细胞挤压的原理尚未在神经退行性疾病中得到研究。在德国，AMD 是导致失明和严重视力损伤的主要原因。据估计，60 岁以上的老年人中有四分之一患有黄斑部退化症。黄斑是人类视网膜上的一个特殊区域，除其他功能外，它还需要高分辨率的色觉。在黄斑部，数以千计对光敏感的视觉细胞（即所谓的感光细胞）会消失。

"这就是我们研究项目的出发点：我们观察到感光细胞丢失，但我们无法在视网膜上检测到任何细胞死亡，"在德累斯顿工业大学德累斯顿分校（DZNE）和德累斯顿工业大学 CRTD 进行研究的迈克-卡尔（Mike Karl）解释说。"所有感光细胞中有一半在十天内从视网膜有机体中消失，但它们显然没有在视网膜中死亡。这让我们感到好奇"。

对研究人员来说，德累斯顿神经科学研究所（DZNE）和德累斯顿视网膜病理学研究中心（CRTD）以及亥姆霍兹环境研究中心（UFZ）都参与其中，他们开始精心寻找原因。这让他们找到了 2012 年的一项研究：伦敦国王学院的乔迪-罗森布拉特（Jody Rosenblatt）首次描述了活细胞的挤出现象--细胞从上皮细胞中机械性地挤出。

被挤出的细胞只会陆续死亡。她在简单的肾上皮细胞中证明了这一机制。现在，迈克-卡尔和他的团队在他们的开创性工作中证明，这种挤压也可以在由几种不同类型细胞组成的复杂得多的视网膜中触发，并导致神经变性。有趣的是，这种细胞挤出现象可以解释之前报道的在老年性视网膜病变和患病的视网膜中出现的外突细胞，但直到现在才对其进行详细研究。

研究人员利用了他们以前开发的一种技术：他们使用了所谓的视网膜器官（retinal organoids）--一种类似器官的三维人类视网膜模型，由实验室中的人类干细胞培育而成。这些器官提供了人类黄斑的一些特征。研究小组发现，以前在各种神经退行性疾病中描述过的两种物质--蛋白质HBEGF和TNF--足以引发视网膜有机体的退化。

在这一过程中，研究人员通过所谓的实时成像技术实时拍摄了有机体，这被认为是细胞追踪的黄金标准。"迈克-卡尔说："我们能够在实验室中通过细胞挤压捕捉到光感受器的退化过程。科学家们发现，这种挤压是由蛋白质 PIEZO1 激活触发的，PIEZO1 是一种生物机械力传感器。

生物力学可能在视网膜变性中发挥更大作用，这是一项新发现。"视网膜并不像肌肉那样是一种生物力学活跃的组织。众所周知，神经系统疾病与细胞形状的变化有关，但生物力学调节器在多大程度上参与其中尚未得到详细研究，"卡尔说。

多亏了有机体，他和他的团队才能以一种可以说是加速的方式观察这些过程：患者的感光细胞需要几年甚至几十年才能消失，而现在只需 40 天就能在实验室中重现这一过程。下一步，研究人员希望找出这种机制在人类患者身上的发生方式是否与在器官组织中的发生方式相同。初步研究结果表明，这可能是相同的机制，但仍缺乏证据。

在研究中，德累斯顿研究人员还发现，药理药剂可以在实验环境中防止模型中的挤压。他们使用一种特殊的蛇毒来阻断细胞上的机械传感器PIEZO1。

(责任编辑：泉水)

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