DNA损伤之后,细胞有两条路好走:激活检查点响应(checkpoint response);走向凋亡之路。两条路的选择需要细胞谨慎权衡,但有时也可能完全依赖损伤的程度而定。最近,两个研究小组在Cell杂志上报道了促凋亡BCL2家族(proapoptotic BCL2 family)成员BID。文章反映了BID的双功能身份,即DNA损伤之后在凋亡信号通路和S期内的检查点(intra-S-phase checkpoint)通路上都具有重要地位。
Sandra Zinkel等人表明在BID缺失的骨髓祖细胞(myeloid progenitor cell;MPC)中,染色体明显不稳定;而且MPC细胞对于DNA损伤剂(DNA-damaging agent)更显敏感,尤其是对那些能引起复制胁迫(replicative stress)的DNA损伤剂。使用BID缺失的小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast),Iris Kamer等人却观察到细胞对几种DNA损伤剂的敏感性下降的现象。尽管DNA损伤的效应依赖于细胞、信号类型,但是两项研究都表明了BID在DNA损伤反应中的重要地位。 确实地,两个研究小组发现BID-/-细胞经过复制胁迫或者etoposide(拓扑异构酶II的抑制剂)处理之后失去了在S期累积的本能,同时,再次表达BID可以拯救这个缺陷。Zinkel和他的同事表明,在拯救S期累积(S-phase accumulation)的过程中,并不需要BID的促凋亡BH3结构域,暗示了BID在S期的作用不同于它的促凋亡功能。两个研究小组都发现BID在应对DNA损伤时总是定位于核内,这表明BID可能基于亚细胞定位而有着不同的功能。 对处理过DNA损伤剂的细胞进行裂解液的Western杂交分析,Kamer等人发现:引起双链断裂的试剂可以诱导BID磷酸化。Zinkel不仅观察到了相似的效果,而且在使用引起复制胁迫的试剂时也得到了相似的结果。在体内,DNA修复激酶ATM(ataxia-telangiectasia mutated)被证实是BID磷酸化的主要激酶;然而在体外,BID是ATM和相关激酶ATR(ATM and RAD3-related)两个激酶的底物。需要指出的是,小鼠BID蛋白的保守位点S61和S78都被磷酸化了。 那么,在BID损害的细胞S期中究竟有什么事件发生,同时BID的磷酸化对DNA损伤反应都有着什么样的影响?为解决这个疑问,Zinkel和同事们在使用复制胁迫剂之后,做了有关复制停顿的评价分析。BID+/+的MPC细胞在S期就进入了复制停顿,而这一现象在BID-/-的细胞身上却未发现;而且这个结果在初级免疫激活的T细胞(primary activated T cell)中得到了验证。野生型和BH3突变的BID,可以拯救S期的停顿,但含不能磷酸化位点突变-S78A的BID则不行。这表明了BID在S78的磷酸化对于它在S期内的检查点中所起的作用是非常重要的。Kamer等人也说明了BID-/-细胞表达了不能磷酸化(nonphosphorylatable)的BID突变体,这种细胞比野生型细胞对损伤诱导凋亡更为敏感。由此看出,突变的BID丧失了诱导细胞周期停顿,很可能促使了BID损伤的细胞对DNA损坏的敏感性增加。 两项研究都表明了,BID在应对DNA损坏时,表现为细胞周期停顿(很可能接下来就是DNA修复)和细胞凋亡通路的平衡者,也可以说是细胞生存和细胞死亡的平衡者。现在看来,这种平衡是依赖于生物背景(包括细胞类型)和DNA的损坏水平和类型。 编者注:摘译自ORIGINAL RESEARCH PAPERS Zinkel, S. S. et al. A role for proapoptotic BID in the DNA-damage response. Cell 122, 579−591 (2005) Kamer, I. et al. Proapoptotic BID is an ATM effector in the DNA-damage response. Cell 122, 593−603 (2005) (责任编辑:泉水) |