生物芯片开辟个性化诊治前景

不久前，美国《财富》杂志载文指出，二十世纪科技史上有两件事影响深远：一是微电子芯片，它是计算机和众多家电的心脏，改变了我们的经济和文化生活，并已进入每一个家庭；另一件事就是生物芯片，它将改变生命科学的研究方式，革新医学诊断和治疗，极大地提高人口素质和健康水平。如果说二十世纪是属于微电子芯片时代的话，那么二十一世纪则是生物芯片的时代。在2005年11月第三届国际新药科技发明年会上，第四军医大学全军基因诊断技术研究所报告的用生物芯片技术构建乙肝治疗新模式，这项技术开辟了个性化治疗的前景，也标志着生物芯片技术从试验阶段走向了临床。那么，今后患者能否带“芯”看病？医生能否对“芯” 下药呢？

　　功能篇

　　乙肝治疗不再“三盲”

　　众所周知，乙肝治疗困难重重，这与治疗过程中的三个“盲区”关系密切。

　　盲区一：不知道乙肝病毒的局部点突变。临床上同样是乙肝，却可以有不同的病毒点突变，找到不同的突变从而选择不同的治疗是生物芯片——乙肝病毒基因突变检测体系的优势所在。乙肝病毒DNA有四个开放读码框，分别称为S区、C区、X区和P区，不同区域的突变直接影响着治疗方式的选择。比如，若患者S区基因发生突变，表明机体产生免疫逃避株，病人使用疫苗疗效差或无效，这对患有乙型肝炎的孕妇来讲至关重要。因为这类孕妇所分娩的婴儿在接受乙肝疫苗免疫后很可能不产生保护性作用，可能在数年后仍会在接受乙肝疫苗免疫的情况下不知不觉地患上乙型肝炎，而且他们的预后一般不好。同样，若患者P区基因发生突变，表明已经出现拉米夫定耐药，且病情易复发，应及时调整治疗方案；若C区突变，表明人体通过干扰T细胞功能而影响干扰素应答作用，病毒不易被清除；若患者X区基因突变，表明患者有可能是暴发性肝炎、进展性肝炎、慢性肝炎、肝硬化以及原发性肝癌等，应当引起高度的重视。乙肝病毒基因突变检测体系，可以准确地检测出患者体内乙型肝炎病毒的基因所发生的变化，从而帮助医生针对不同的病人确定不同的用药方案，而且可以让医生更好预测疾病的发展趋势。

　　盲区二：非“阴”即“阳”的化验单，让医患看不到病毒清除效果，生物芯片则可以更加细化、直观地显示治疗过程中病毒变化情况，从而增加医患信心，避免中途放弃。“阳转阴”是很多患者最希望看到的，然而这个转化过程往往需要几个月甚至更久地坚持，面对一成不变的“阳性”结果患者很容易丧失了耐心，这一现象在病人自己用药治疗时更常见。其结果不但是可能已产生的疗效由于检验方法的缺憾而终止，更为严重的是造成病毒的变异和病毒对机体产生耐受。

　　生物芯片技术可以针对乙肝病毒主要标志物进行系统分析，并转化为更加直观的化验结果。例如，将检测结果表现为从10个加号到0个加号的不同状态，这样当药物治疗有效时，尽管都是“阳性”，患者却可以看到加号在逐步减少，当然也就会继续坚持下去。

　　盲区三：传统的方法只能检测个别基因片段或指标，面对复杂的生物体，难免以偏概全。生物芯片对临床医学最大的好处是可以对病原微生物进行多指标平行分析。传统方法主要是对病原微生物进行单指标分析，如定量PCR是针对乙肝病毒的某个基因片段进行分析，乙肝两对半则需进行5次试验完成5个相互独立的指标。乙肝病毒虽小，但所产生的生物信息却非常巨大，较少的指标难免会产生以偏代全的错觉。就好像人们常常用成语井底之蛙来表示某个人的见识少，同样，如果我们用较少的指标来描述我们所要研究的对象，则也会像井底之蛙一样只知道天黑或天明；如果我们用含大量信息的生物芯片来研究乙肝病毒，我们就是跳出深井的青蛙，除了会知道天黑或天明之外，我们还会发现天上有彩云、有星星、有闪电等丰富的景象。因此用生物芯片技术来评价乙肝病毒的清除情况，要比用传统方法真实、可靠、安全和科学得多。

　　揪出结核耐药真凶

　　结核分枝杆菌耐药性的产生，给结核病的治疗和预防控制带来了巨大的困难，而结核分枝杆菌基因突变是引起耐药性的主要方式。能够同步分析4种基因突变的高通量靶向性基因分析技术，可以指导人们查找具体的耐药品种。系统筛查分析我国结核分枝杆菌耐药相关基因突变类型及分布特点，可揭示耐药性结核病的发生机理；向临床方向扩展，可为结核病耐药性基因诊断提供理论依据。研究表明，结核分枝杆菌katG、rpoB、embB和rpsL基因的点突变分别与结核分枝杆菌耐受异烟肼、利福平、乙氨丁醇和链霉素密切相关。

　　生物芯片技术，较之目前临床常用的药敏检测方法，具有操作简单、快速，成本较低，检测结果准确性高等优势，在结核病患者耐药性临床诊断及临床指导用药中具有很大的应用前景。

　　早期预警富贵病

　　1973年发现的ApoE是脂类代谢、心血管疾病及老年性痴呆等的重要决定因子。通过生物芯片分析ApoE基因多态性，对于协助临床疾病的诊断和风险预测有重要的应用价值。

　　ApoE基因具有多态性，形成三种主要的异构体ApoE2、ApoE3、ApoE4，进而呈现出不同的生理功能。研究发现ApoEε4基因是迟发性和散发性老年痴呆的危险因子，二者呈正相关，且ε4使患者发病年龄下降，而ε2则具有保护作用。由于老年痴呆患者中大部分均为散发或迟发家族性，因此ApoEε4基因与老年痴呆的关联就显得很有意义。

　　另外，ApoE在动脉粥样硬化中也发挥重要的作用。ApoE多态性与不同的高脂血症（HLP）、冠心病发生危险性及家族倾向有关。一般认为ApoE4是脂代谢紊乱和冠心病的重要遗传标记，可能是高胆固醇血症和冠心病的主要遗传易感因子。而ε2等位基因具有降低胆固醇作用，对冠状动脉硬化有防护作用。此外，ApoE还与缺血性脑血管病、传染病、肾病综合征、糖尿病等发病危险性相关。

　　让宫颈癌真正能预防

　　人乳头瘤病毒（HPV）是最重要、明确的致癌病毒之一，最近炒得火热的“宫颈癌疫苗”其实就是HPV疫苗，原因是99％以上的宫颈癌患者都存在HPV感染，可见HPV在宫颈癌发生、发展过程中起着决定性的作用，而针对HPV研制的TDI－FP基因检测技术则可以快速检测到HPV，帮助人们预防宫颈癌。与其他癌症不同，宫颈癌可以通过控制HPV的感染加以预防。近年国内外普遍应用脱落细胞防癌筛查，但查到细胞学改变的患者50％～80％已存在浸润性宫颈癌。高危HPV感染及相关病变分子标志的监测，对细胞学检查正常或核异变期癌症的预警、早期诊断、指导预防及治疗、判断预后极为关键。 (责任编辑：泉水)

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