在最新期的《科学》（Science）杂志上，来自麻省总医院和哈佛医学院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein发表了题“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，阐述了形成表观基因组（Epigenome）的事件

自从在癌基因和抑癌基因中发现最早的频发突变（recurrent mutation）以来，人们已经明确癌症在很程度上是一遗传疾病。几乎所有的人类肿瘤都保留着反映其起源组织的表型，由此突显了癌症生物学中表观遗传学(epigenetics)的中心地位。事实上，人们日益认识到可传递的表观遗传改变（对基因组或其支架的化学修饰，不涉及核苷酸序列改变）有可能从头（de novo）获得，而些表突变（epimutation）也可能会促使癌变。

异常的DNA甲基化集中反映了这一概念，很大程度上是因为一DNA位点超甲基化的直接机制可通过细胞分裂忠实地传递。沉默基因启动子的局部超甲基化和整体DNA的低甲基化是许人类肿瘤的典型特征。然而关于组蛋白修饰和其他染色质特征也可调控肿瘤中表突变的观点则具争议性，其部分是因为直接表观遗传传递模型的含糊性。近期报道的一系列人类肿瘤染色质相关基因的突变表明需要重新评估染色质和表观遗传机制在癌症生物学中的作用。

组蛋白和相关染色质蛋白调控了基因和基因组元件的易接近性，从而通过蛋白质机器影响了它们的靶向。当染色质处于松散构象时，基因组中的调控元件暴露出来有助于转录因子结合，而非活化位点、重复DNA序列区域以及端粒（染色体两端的重复序列）则被组装成更加紧凑的结构。科学家们已经取得了很大的进展了解了组蛋白修饰酶和其他染色质调控因子（CRs）协同将细胞信号输入转变为适当转录输出的转录因子在起始、延伸、剪接和抑制中发挥作用的机制。

染色质还可以动态方式影响整体基因组结构。尽管表观基因组（全部的DNA和组蛋白化学改变）在胚胎细胞中具有可塑性，在细胞分化和细胞定型过程中大量的DNA却被隔绝在紧密的异染色质和核纤层相关区域内。这些结构可以通过例如上皮间质转化、代谢改变和衰老等细胞事件进行进一步的调节。例如由突变异柠檬酸脱氢酶1和2生成的oncometabolite 2-hydroxyglutarate可以从整体上通过分别抑制TET家族DNA羟化酶类和Jmjc家族组蛋白脱甲基酶重编程DNA胞嘧啶和组蛋白H3 Lys9的甲基化作用。

染色质，突变与癌症

癌症基因组研究在许多的染色质调控基因中发现了频发突变。一个重要的目标是要了解产生的染色质改变影响转录调控、基因组稳定、端粒维持和细胞生理学的各个方面的机制，以及确定其中的哪些效应驱动了癌症体质（fitness）。 

染色质调控因子（CRs）还在基因组复制、完整性和修复中发挥了关键作用，表明染色质机器的改变机制可能促进了基因组畸变。某些调控因子对端粒维持和细胞寿命至关重要；其他一些在中心体周围（pericentromeric）、端粒和亚端粒的异染色质中发挥作用维持了重复DNA的稳定和转录沉默。这些过程在癌症中经常发生改变。

调控染色质状态的关键事件涉及组蛋白修饰的添加、去除或结合，核小体（真核生物染色质基本组装单位）重塑或交换，以及高度有序的染色体组装改变。值得注意的是，癌症基因组序列研究揭示了负责这些生化活性的染色质调控因子（CRs）的编码基因的大量体细胞突变。甚至组蛋白基因自身也可以成为突变的靶点，正如近期研究发现中所见到的小儿神经胶质瘤中组蛋白H3基因（连同组蛋白H3.3伴侣蛋白）的频发突变。 

特异的CR突变似乎在某些显示少额外遗传变异的小儿肿瘤，例如幼儿横纹肌肿瘤(SMARCB1 失活)中是主导的遗传事件，表明了当并置于一种表观遗传学上的松散状态时它们重要的致癌能力。跨越大量的癌症类型CR突变的频繁发生模糊了癌症遗传学和表观遗传学之间的区别，如自身或许表观遗传学不稳定的致癌染色质改变可能是通过遗传突变来维持。

确定CR突变推动肿瘤体制的机制因此成为了癌症研究中的一个重要挑战。许多的CRs结合到数以千计的基因组位点，直接或间接影响了多个基因和信号通路的表达。在任何特定的细胞环境中，一种特异的CR改变可能只在一部分的结合位点产生功能上重要的改变，且其中只有一小部分可能在引发或维持疾病中起重要作用。鉴别与一种恶性表型相关的这类物理和调控互作需要结合CR突变遗传建模和多面性实验性读取染色质、转录和表型状态。

研究染色质结构的全基因组范围技术的激增代表了研究致癌CR突变的多种选择。这些方法已经实现了对人类基因组中大量增强子样序列，以及在细胞类型中显示活性差异的其他类型“功能性元件”的注释。他们还揭示了CRs间的分工，以及特异的CR复合物或组合，在不同类型的元件间分配。许多的CRs在癌症中频繁地改变。例如SWI/SNF染色质重建复合体和乙酰基转移酶CBP和p300，它们结合和潜在地调控了在分化、细胞信号传导以及可能受到突变事件影响的其他环境特异性的信号通路中起作用的基因附近的增强子。

癌症突变还出现在调控基因沉默，包括调控催化抑制组蛋白修饰或清除活化标记的酶的CRs中。果蝇Polycomb基因的同源物引起了特别的关注，因为它们与癌干细胞增殖联系到了一起，代表了有景的治疗靶点。哺乳动物Polycomb蛋白以组合的方式相互作用形成了在不同细胞环境中沉默不同类型基因组位点的多种复合物。其中包括与甲基化的组蛋白H3 Lys27互作的典型调控子，以及与不太熟悉的异染色质沉默模式相关联的复合物。

在启动子处的组合性CR结合也是显而易见，其占据的模式将具有调控细胞分裂周期、压力反应和其他进程相关功能的基因组区分开。这些有可能与不同调控模式相关联的模式在不同的启动子组中发挥作用，例如转录起始或延伸，RNA聚合酶终止，以及稳定或可逆的染色质抑制。值得注意的是，整体定位研究表明在某些白血病中关键的转录调控模式被MLL融合蛋白改变。研究者们还需要付出相当大的努力来了解CR突变改变启动子和其他元件中染色质模式的机制，以及染色质酶的化学抑制是否在纠正这些缺陷中发挥了作用。

在各种癌症类型中的多种突变CRs进一步地提出了概念上的挑战。例如髓系肿瘤显示众多影响Polycomb活性和DNA甲基化的基因频发且通常共同出现的突变，需要机械模型来阐明这些变异与肿瘤启动和发展的关联机制。此外，借助编码Polycomb酶EZH2的人类基因突变图谱，科学家们提出单个CR可在不同恶性肿瘤中发挥不同作用的观点。EZH2在骨髓增生异常综合征中是一种频繁失活的肿瘤抑制子，在生发中心B细胞淋巴瘤中显示酶功能获得性突变。

研究癌症相关CR变异的中心目的是为了开发出新的治疗方法。CR突变驱动的染色质改变有可能通过直接的药理学靶向致癌激活的CRs，或调控其他的CRs “纠正”异常的染色质状态来逆转。靶向下游介导CR突变致癌效应的“驱动信号”，例如凋亡或细胞周期信号，也有可能证实有效。CR突变的不同效应还有可能为合成致死性策略提供机会，根据一种突变在某一信号中的致癌效应进行选择，可能重塑表观基因组学的其他方面，由此揭示出可用于改善结果新的脆弱点。

（生物通：何嫱）