近日，来自厦门大学生命科学学院和桑福德-伯纳姆医学研究所的研究人员发现，一种已知在阿尔茨海默病中生成毒性脑斑块的酶——β-分泌酶1（BACE1），还通过一条独立的机制引起额外的记忆和认知缺陷。这一研究成果发表在神经科学领域顶级期刊《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience, IF=8.205）上。

领导这项研究的是厦门大学双聘教授、生物医学研究院院长许华曦。许教授2008年入选第一批国家高层次人才计划，现任美国桑福德-伯纳姆医学研究所教授、神经退行性疾病系执行主任。他曾师从两位诺贝尔奖得主，长期从事阿尔茨海默病的分子及细胞生物学研究，是国际阿尔茨海默病研究的权威专家之一，在国际核心期刊发表论文60多篇，总影响因子超过500。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），又称早老性痴呆，是威胁老年人寿命的常见神经退行性疾病。它主要影响60岁以上人群的认知和行为能力，病程可长达数十年，目前尚无有效治愈手段。随着我国人口老龄化加剧，研究AD的发病机制并寻找治疗方法是科学界持续努力的方向。

目前，AD的基本病因尚未完全阐明，但大量证据表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成和累积导致神经细胞毒性损害是核心病理机制之一。Aβ是通过多种酶的作用形成的，其中包括BACE1。大多数AD患者脑中BACE1水平升高，进而导致更多具有神经毒性的Aβ生成。

在这项新研究中，研究人员发现BACE1不仅帮助生成Aβ，还通过调控另一个细胞过程直接导致记忆丧失。这意味着，仅抑制BACE1的酶活性作为预防或治疗AD的手段可能不够，研究人员需要从根本上阻止细胞生成BACE1。

许华曦教授指出：“记忆丧失是一个大问题，不仅存在于AD中，也存在于正常衰老人群中。在这项研究中，我们希望更好地了解除生成Aβ之外，BACE1在记忆丧失中所起的作用。”

为此，研究团队利用了一种可生成人类BACE1的小鼠模型。这些小鼠生成一种毒性远低于人类版本的Aβ，因此可以单独观察独立于Aβ形成的BACE1功能。如果BACE1仅起生成Aβ的作用，那么当小鼠生成人类BACE1时，由于小鼠Aβ毒性较低，多余的BACE1应不会造成明显影响。然而，研究人员观察到该酶仍在损害学习和记忆，表明存在第二种功能。

那么，在不生成Aβ的情况下，BACE1在做什么呢？多年前，科学家发现脑中一种因引导细胞代谢而闻名的蛋白——蛋白激酶A（PKA），也在记忆形成中起重要作用。在这项研究中，许教授团队发现BACE1破坏了细胞生成PKA功能所需的其他分子，即使在缺乏神经毒性Aβ的情况下也是如此。

许华曦教授总结道：“因此，就记忆而言，BACE1是一个‘双重灾祸’。但这也意味着，靶向BACE1的治疗可以双拳出击对抗AD，甚至对抗正常衰老相关的记忆丧失。这就是为什么我们正在寻找在脑中阻断BACE1表达的方法。”