新疗法为包括肌萎缩侧索硬化症在内的其他神经系统疾病带来了希望。

亨廷顿病以不自主运动和痴呆为特征，目前无法治愈，最终致命。然而，加州大学河滨分校的科学家取得了一项开创性发现。他们成功减缓了果蝇和蠕虫中这种疾病的进展，这标志着朝着为人类开发治疗方法迈出了重要一步。

理解这些进展的关键在于细胞中遗传信息从DNA转化为RNA，再转化为蛋白质的方式。DNA由称为核苷酸的化学物质组成：腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶。这些核苷酸的顺序决定了DNA链中包含的生物学指令。

有时，一些DNA核苷酸会重复自身，从而扩展DNA链。在亨廷顿病中，这种扩展发生在三个核苷酸上：胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，即CAG。扩展成异常大量的重复CAG DNA序列与亨廷顿病症状的 early onset 和严重程度增加相关。对其他一些神经退行性疾病也观察到了类似的情况。

当这些DNA重复被翻译成RNA时，会产生一种 insidious 的副作用。细胞会化学修饰多余的RNA积累。Wang和他的合作者了解到，这种修饰的RNA在神经退行性变中起着至关重要的作用。

研究结果和意义

“我们是第一个发现一种称为甲基化的化学修饰类型在RNA中随着额外重复而更频繁地发生。然后我们观察到细胞中一种特定蛋白质的异常分布和积累，”加州大学河滨分校杰出化学教授Yinsheng Wang说。“换句话说，甲基化将一种重要的细胞蛋白质转化为废物。”

这些发现与在亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆患者脑组织中观察到的同一种蛋白质的结果 parallel。更长的RNA重复意味着更高的修饰率，这会产生更多的蛋白质废物并加剧疾病。

“即使是健康人，在特定基因HTT基因上也有多达34个CAG重复，”Wang说。“然而，由于环境或遗传原因，亨廷顿病患者细胞中可能有多达100个CAG重复。”

长的、重复的RNA序列可以转化为细胞中过量的蛋白质，产生“细胞垃圾”，这具有毒性作用。

一篇新的《自然》期刊文章详细介绍了CAG重复上的RNA甲基化如何参与亨廷顿病背后的复杂机制。该文章还解释了研究人员如何通过将一种去除甲基化的蛋白质引入细胞，大大减少了蠕虫和果蝇中疾病的进展，并延长了果蝇的寿命。

治疗潜力和更广泛的影响

目前没有办法治愈甚至减缓亨廷顿病的进展。医疗保健提供者通常提供药物来帮助缓解某些症状。虽然这一突破不是治愈方法，但它代表了在目前尚无有效疗法的情况下存在有效治疗的可能性。

该研究团队现在正在寻找可以抑制甲基化并构成亨廷顿病治疗基础的小分子。

由于RNA重复也存在于类似的疾病中，如肌萎缩侧索硬化症和某些类型的脊髓小脑性共济失调，这为治疗这些其他致命的退行性疾病打开了大门。

“我们认为我们研究的机制不是唯一导致亨廷顿病的因素，”Wang说。“然而，我们已经证明，通过靶向它们，我们可以在模型生物中减轻疾病，这可能为患有这种疾病以及潜在地其他疾病的患者带来更长、更好的生活。”

参考原文： Yuxiang Sun, et al. “m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration”. Nature. 8 November 2023. DOI: 10.1038/s41586-023-06701-5.