2005年诺贝尔医学奖的幕后故事(2)

　　无奈之下，马歇尔决定绕过科赫法则，开创一种新的“治疗试验”，来进行反证。其逻辑推理是：如果消化性溃疡是由HP引起的，那么消除HP，消化性溃疡就应当可以治愈。后来的事实证明，这一研究策略上的改变，对消化性溃疡的细菌学说的最终接受是非常关键的。1985—1986年间，马歇尔对100名患有十二指肠溃疡，同时又感染了HP的病人进行双盲抗菌素治疗试验。治疗进行8周，在治疗后第10周时检查证实，经抗菌治疗，体内HP消失的十二指肠溃疡患者92%被治愈，治疗后，体内HP没有完全根除的患者，十二指肠溃疡的治愈率只有61%。治疗后一年，后者的复发率达84%，而前者只有21%。上述研究结果使马歇尔1988年就自信地说“我们的结果提示，幽门弯曲菌是目前为止描述过的十二指肠溃疡最重要的致病因子”。在这之后，其他一些临床研究小组也相继发表了与马歇尔相同的研究结果，其中格雷汉姆（Graham）于1988  1990年间用雷尼替丁（一种抗酸药物），加铋剂和抗菌药物（四环素和甲硝唑）治疗HP阳性的胃及十二指肠溃疡患者，治愈率达100%，随访两年无一人复发。1994年，霍斯金（Hosking）等报告，单独用抗菌药物就能有效治愈消化道溃疡。在1985  1994年的10年间，世界上至少5  6个重要的临床研究小组在对抗菌治疗消化性溃疡进行深入的研究，除上述的二个研究小组外，还有柯夫兰（Coghlan，1987）、劳斯（Rawws  1990）、波尔（Boer，1994），他们的研究也都获得了与马歇尔相同的结果。

　　这样，到20世纪90年代初，已有充分的资料证明，HP确与消化性溃疡之间有明确的因果关系，现在需要的是科学共同体对这些结果的认可和接受。尽管新假说（理论）的接受是科学发展的重要方式，但在大多数科学领域，并没有一个程序化的认同新科学理论的机制，但在医学中却不同。由于某种关于疾病的新理论不但会改变对疾病的认识，并有可能产生新的，更有效的治疗方法，因此当有利于新理论的证据积累到一定程度之后，媒体的宣传和公众的压力就会对新理论的认同产生紧迫感。从1977年始，美国国家卫生研究院（NIH）启动了一个“认同发展会议”（National  Institute  of  Health  Consensus  Development  Conferences），不定时地对有争议的重大医学问题进行讨论，形成认同。1994年2月，NIH在华盛顿召开了对消化性溃疡中幽门螺杆菌作用的认同发展会议，会议主席是美国密歇根大学内科学系主任亚玛达（Yamada），另有15名成员，包括拥护消化性溃疡细菌学说，以及反对这个学说的学者，也有与此理论无利害关系的学者。1994年2月9日，会议产生了一份认同文件指出，“根除幽门螺杆菌可以明显降低溃疡病的复发率，这是幽门螺杆菌在消化性溃疡中起重要致病作用的最有力的证据。”文件建议，对患有HP感染的消化性溃疡患者进行抗菌治疗。这份声名文件随后发表在具有众多读者和广泛影响的《美国医学会杂志》（JAMA）上，对消化性溃疡的细菌学说的社会认同起到了非常重要的作用。由于参加认同会议的都是具有广泛代表性的“科学共同体”的重要成员，因此基本上可以认为，这个认同会议文件就是消化性溃疡细菌学说被接受的标志。虽然还有一些学者对研究没有完全满足科赫法则表示了不同意见，但它已经不是科学共同体的主流了，此时医生们讨论的话题已不再是HP与溃疡的关系，而是如何确定更有效的抗菌治疗方案了。1995年，马歇尔获得拉斯克（lasker）奖，授奖的理由是：“表彰他在幽门螺杆菌导致消化性溃疡的这一有创见的发现。”拉斯克奖是美国最高科学奖，许多获这个奖的科学家后来都获得了诺贝尔奖。马歇尔在获此奖后10年，于2005年与沃伦一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。

　　消化性溃疡细菌学说的确立，改变了人们对这类疾病的传统认识，它肯定了在胃酸的环境下可以有细菌生长，并是导致消化性溃疡的重要发病因素；用抗菌治疗的方法可以有效地治疗消化性溃疡，这些新概念都带有观念革命的性质。其结果是使原来迁延难治，复发率很高的胃、十二指肠溃疡成了临床可以治愈的疾病，医学科学因而进步。但它是否就是库恩（T.S.Kuhn）所谓的“科学革命”呢？

　　“中国式套箱”

　　自20世纪30年代以来，逻辑实证主义曾长期占据西方科学哲学的主流地位，它认为科学知识增长是一个直线，连续积累的静态发展过程。在这个过程中，先前的理论不断被新理论所包容。美国科学哲学家内格尔（ErnestNagel）把这个模式形象的比喻为“中国式套箱”，大套中，中套小，小套更小。这种“中国式套箱”的科学理论发展模式强调，新理论并不废弃旧理论，而是将其包含在新理论之中，使之更为完善和全面，从而使人类的认识越来越逼近真理。它关于新旧理论更替的二条基本条件就是：（1）新理论不但能够解释旧理论所解释的事实，而且能够解释旧理论无法解释的事实；（2）新理论能够预言旧理论无法预言的事实。

　　传统观念认为，消化性溃疡是由胃酸过多引起的，抑制胃酸分泌的药物都能很好地缓解，有时甚至可以治愈胃、十二指肠溃疡。而胃酸分泌过多可以由生活方式导致的应激引起，遗传因素在消化性溃疡中也起重要作用。由于消化性溃疡的细菌学说与传统理论似乎是完全不同的新理论，而且与胃酸环境中细菌不能生长的“常规”情况也是相悖的。因此这个假说在开始阶段受到临床医生们的抵制是不奇怪的。

　　1983年1月，在完成100例临床观察后，马歇尔和沃伦向将要召开的澳大利亚胃肠学大会提交了一份关于细菌引起消化道溃疡的研究报告，但当即被否决退回。有趣的是，马歇尔  沃伦的发现却引起了微生物学家们的重视，在弗里曼德医院的微生物学家麦吉里（McGechie）的推荐下，马歇尔和沃伦参加了1983年在布鲁塞尔召开的国际弯曲菌问题研讨会，报告立即引起了与会的医学微生物学家们的广泛兴趣，并注意到这个发现的“革命”意义。此次会议以后，一些重要的医学微生物学家都开始研究幽门螺杆菌与胃、十二指肠溃疡的关系，并获得了与马歇尔  沃伦相同的结果。这样，消化性溃疡的细菌学说获得了微生物学家的加盟，它的社会认同范围开始扩大，那些相信消化性溃疡细菌学说的微生物学家们说动了他们胃肠道医生同行，一种参与“革命”的激情洋溢在这些年轻的临床医学家心中，他们立即加入到消化性溃疡的抗菌治疗的研究中来。据统计，1984年马歇尔关于HP与消化性溃疡关系的文章发表以后的5年间，各类杂志上相关论文已达100多篇，HP与消化性溃疡相关性研究已成为一个热门，到90年代初世界上已有数不清的临床医生和微生物学家们在对HP进行研究；至少有5  6个著名的研究小组在进行抗菌治疗消化性溃疡，并获得了令人鼓舞的结果。这些结果通过杂志发表，媒体（包括“纽约时报”、“华盛顿邮报”以及电视，广播等）的广泛宣传，新疗法在大众中引起广泛关注，以致于常常是患者主动询问临床医生要求试用这种新疗法。这种阵势对推动1994年NIH认同发表会议的召开具有重要作用。   (责任编辑：泉水)

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