发酵工程在医药研究和生产中的应用

［摘　要］综述了微生物发酵工程和植物细胞、组织、器官培养技术在研究和生产抗生素、维生素、多烯脂肪酸、医用酶制剂、紫杉醇及中药有效成份等方面应用的最近进展.

［关键词］发酵工程；微生物；植物细胞；医药；有效成份

［中图分类号］TQ851　　［文献标识码］：A

［文章编号］1003-4684(2000)03-0067-04

Application  of  Fermentation  Engineering  in  Pharmaceutical  Study  and  Development

QIN  Chuan-guang，LI  Shi-jie，DING  Yan，LIN  Xiang-dong

(Dep.  of  Biological  Engin.,Hubei  Polytechnic  Univ.,  Wuhan  430068  China)

Abstract：The  advances  in  application  of  fermentation  engineering  and  culturation  technology  are  reviewed  as  far  as  microbes，plant  cells，plant  tissues  and  plant  organs  in  study  and  production  of  antibiotics，vitamins，polyene  fatic  acids，medical  enzyme  preparations  and  effective  components  in  traditional  chinese  medicine  are  concerned.

Keywords：fermentation  engineering；microbe；plant  cell；medicine；effective  component

　　几十年来，生物技术在医药领域的许多方面取得了巨大的进展.如在西药中利用传统发酵工程生产抗生素、酶制剂以及β-胡萝卜素等；利用转基因技术生产干扰素、胰岛素、生长因子等几十种新药和疫苗.在传统中药材中，细胞工程和发酵工程应用有了一定的进展，基因工程也正在兴起.本文着重综述了微生物和植物细胞的发酵工程在医药研究和生产中应用的最近进展.

1　微生物发酵工程与医药

1.1　抗生素的微生物合成

　　随着科学技术的发展，抗生素来源不再仅限于微生物，已扩大到动植物.它不仅可用于治疗细菌感染，而且可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，有的抗生素还有刺激动植物生长的作用.

　　自1929年英国人发现青霉菌分泌青霉素能抑制葡萄球菌生长以后，相继发现了链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、新霉素和红霉素等抗菌素.在近几十年内，抗生素的研究又有了飞速的发展，已找到的抗生素有数千种，其中具有临床效果并已利用发酵法大量生产和广泛应用的多达百余种.

　　一个好的抗生素应具有较广的抗菌谱外，还应具有较好的选择性，不产生过敏和耐药性，有高度的稳定性，收率高，成本低，适于工业生产.目前生产和应用的抗生素还不能完全满足以上要求，寻找新的抗生素仍然是很重要的任务.现在以抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗原虫、广谱和抗耐药菌的抗生素为主要研究方向，已成功地建立了用于治疗艾滋病，抗老年性痴呆症，消除肥胖症，控制糖尿病并发白内障，抑制前列腺肿大的抗生素的筛选模型，估计近年内可取得一系列成功.因此，现在利用发酵技术生产的“抗生素”可以把微生物代谢产生的对人类疾病的预防和治疗有用的物质都包括进去［1～4］.

1.2　维生素类药物的微生物生产

　　维生素作为六大生命要素之一，为整个生命活动所必需.VA的前体β-胡萝卜素及VC和VE均为抗氧化剂，能保护人体组织的过氧化损伤并提高机体免疫力，有抗癌、抗心血管疾病和白内障等功能.

　　国内用真菌三孢布拉霉生产β-胡萝卜素的产量达2.0  g．L-1，国外已达到(3～3.5)  g．L-1.粘红酵母、布拉克须霉、丛霉等真菌也具有生产β-胡萝卜素的能力.除真菌外，如球型红杆菌、瑞士乳杆菌等某些细菌也具有发酵生产类胡萝卜素的能力.Vc的微生物发酵法早已取得重要突破，利用“大小菌落”菌株混合培养生产VC的工艺已经成熟，进入产业化.目前利用氧化葡萄糖杆菌与一种蜡状芽孢杆菌混合菌共固定化发酵技术，可将Vc的收率提高到80%以上，生产周期比传统工艺缩短1/3.日本研究人员发现一种纤细裸藻能同时生产Vc、VE和β-胡萝卜素，藻体生物量产量可达每升培养液20  g，从中提取Vc和VE量为60  mg．L-1，β-胡萝卜素40  mg．L-1；生产效率比原有培养方法提高1倍以上，生产能力优于绿藻.VD的前体麦角固醇有可能利用酵母菌来发酵生产，通过对不同种属酵母菌的麦角固醇含量的测定分析发现，最高含量可达细胞干重的6%，最低的仅0.3%.莫斯科大学的研究者采用杂交方法选育到麦角固醇含量高达2.7%的酵母高产菌.通过优化培养条件，有目的地调节关键基因的表达，以获得高产菌株与培养条件的双重优化，麦角固醇的微生物产量可望进一步提高［5～8］.

1.3　多烯脂肪酸的微生物生产

　　γ-亚麻酸(GLA)是人体不能合成而又必需的多烯脂肪酸缺乏时会导致机体代谢的紊乱而引起多种疾病，如高血压、糖尿病、癌症、病毒感染以及皮肤老化等.因此，体内补充GLA已成为治疗疾病和抗衰老的重要手段.GLA在体内转化为二高γ-亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)，两者再分别合成前列腺素类物质而发挥对人体生理功能的重要调节作用.深黄被孢霉可合成GLA，李明春等采用紫外线照射法对原生质进行诱变处理，大大提高了GLA的产量.二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)在海洋冷水鱼中含量颇丰，是很有价值的医药保健产品，有“智能食品”之称.日本在冷海水域找到的细小球藻中EPA含量高达总油量的99%.而等鞭藻的DHA含量为5.4  mg．g-1干藻体.台湾省的陈俊兴等也获得类似结果，DHA产量为6.95  mg．L-1，若进行低温和暗处理，藻体内DHA的含量可增加1倍.除海洋微细藻外，海洋中还有一种繁殖力很强的网粘菌SR21，其干菌体生物量含脂质次价高70%，其中DHA含量为30%～40%，可通过发酵生产DHA，每升培养液产量为4.5  g，该菌DHA含量与海产金鲶鱼或鲣鱼眼窝脂肪相近.而美国的一种标本菌株ATCC34304生产DHA能力只有0.6  g．L-1，比网粘菌的DHA产量低得多.高产EPA和DHA微生物的发现将为其大量生产开辟新途径.最近，杨革等报道了拉曼被孢霉生物合成花生四烯酸［9～11］.   (责任编辑：泉水)

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