[关键词]：Alois,Alzheimer

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　　1907年，Alois Alzheimer对阿尔茨海默病的临床特征和神经病理学的首次描述是一项杰出的工作。尽管已经过近一个世纪的深入研究，但Alzheinmer在其报告中对这种高度流行疾病的临床和病理学特征的描述仍很精确。在过去的20年中，作为公共卫生问题，阿尔茨海默病的重要性越来越明确。因此，科学家们更多地致力于认识该疾病的流行病学、遗传学及其生化发病机制。其中来自三个研究领域的线索尤为显著，这些线索为有效治疗阿尔茨海默病提供了现实的希望。

　　首先是对阿尔茨海默病的某些遗传因素的认识。分子学和流行病学研究结果显示有4种基因与阿尔茨海默病的危险性增高有关，4种基因分别为APP（淀粉样前体蛋白）基因、PS1（早老素1）基因、PS2（早老素2）基因和APOE（载脂蛋白E）基因。虽然这些基因仅占阿尔茨海默病遗传危险性的50％，但它们有助于揭开该疾病过程。这些基因与其他阿尔茨海默病的易感基因不仅是以后研究的中心，而且在疾病危险因素增高时，根据这些基因还可对个体患者进行鉴别和预防性治疗，因而在临床上是非常有用的。

　　第二个进展领域是该病的分子学和细胞生物学领域。研究结果揭示β—淀粉样肽（Aβ）是阿尔茨海默病患者大脑中细胞外淀粉样斑块的主要成分，并且tau蛋白（一种微管相关蛋白）是神经元纤维缠结的主要成分。研究人员已经确定通过APP的蛋白水解分离而产生Aβ的代谢途径，而且也知道Aβ能聚集成原纤维，并引起长期的神经元损伤。即使如此，人们的知识仍有不足之处。例如，人们尚不清楚Aβ的累积如何导致神经元纤维缠结中tau蛋白的集结。然而，就是这种淀粉样级联的部分知识使人们认识了几种作为潜在治疗目标的分子，其中包括Aβ自身。例如，由接种诱导的免疫介导机制可清除Aβ，或者“淀粉样链爆裂”化合物可抑制Aβ聚集成毒性原纤维。此外，与Aβ从APP中分离有关的一种或两种酶（β分泌酶和早老素依赖性分泌酶）抑制可阻断Aβ的合成。另一种相对研究较少的方法是通过其他非淀粉样源性的蛋白分解途径靶向APP。在该方法中，分泌酶通过切割APP的Aβ结构域而阻止Aβ的形成。最后，通过两种推定的Aβ降解酶（胰岛素降解酶和neprilysin）中的一种酶活性的提高而加速Aβ的降解。在所有可能的治疗方案中，开发疫苗和早老素依赖性分泌酶抑制剂的努力是最有成效的，有可能在未来的1—2年内进入临床实验。在临床前期阶段，开发一种β—分泌酶抑制剂的努力也正在进行之中。

　　最后，研究人员在阿尔茨海默病的部分模型中也取得了进展。这些模型是在表达突变体APP、PSl或tau转基因的转基因鼠中建立的。尽管这些模型不能产生与人一样的阿尔茨海默病，但其行为和神经病理学表现的选择性特征确实与在人中所见十分相似。转基因模型为新的治疗和诊断和工具提供了一种简单而又相关的临床前筛选范例。

　　在今后的几年中，研究人员将在病人中测试数种不同的治疗方法。这些研究将使人们对这些治疗方法（如β分泌酶抑制剂的鸡尾酒、β—分泌酶与接种鸡尾酒的效用和毒性）进行比较，以明确它们是否有副作用。此外，研究人员也对它们 与其他公认的辅助治疗（如雌激素替代、非类固醇类抗炎药物和抗氧化剂）的潜在相互作用进行检查。

　　将来，对阿尔茨海默病患者能力的早期、亚临床检查将成为具有重要作用的一个领域。病理学研究结果指出，该病的生化和病理学属性在痴呆明显发作产可存在很多年。一旦有效的治疗方法被确定，这些病人个体的识别就成为临床和公共卫生的需要。但人们更需要一种完善的且可在脑脊液或血浆中监测的鉴别性功能成像技术或生化指标。（徐莉译，寒冰校）

　　《国外医学情报》2003年第3期10页  (责任编辑：glia)