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导语：事件序列的时间顺序被认为反映在神经元在不同θ振荡相位上的顺序放电中。本研究通过测量16名癫痫患者在记忆时间顺序的工作记忆任务中的内侧颞叶单神经元活动（1,420个神经元）和局部场电位（921个通道）来评估这一点。在记忆维持期间，研究者观察到θ振荡、单个神经元对θ相位的偏好性放电，以及放电相位与项目位置之间的密切关系。然而，放电顺序与项目顺序并不匹配。通过训练循环神经网络执行类似任务，研究也显示了θ振荡的产生、与项目位置相关的θ相位依赖性放电，并且再次发现放电与项目顺序之间没有匹配关系。相反，研究结果提示了相位顺序、刺激时序和振荡频率之间的机制性联系。在生物和人工神经网络中，研究者提供了支持放电相位在工作记忆处理中作用的证据。

序列记忆的“相位编码”假说：理论与挑战

我们如何在记忆中保持事件序列的时间顺序？一个极具影响力的理论（Lisman & Idiart, 1995）提出，海马体通过θ振荡的不同相位来编码序列中不同项目的顺序。具体而言，项目1由θ周期早期放电的神经元群代表，项目2由稍晚相位放电的神经元代表，依此类推。这样，放电的相位顺序就直接映射了项目的顺序。

该理论得到了啮齿动物空间记忆研究的支持，其中位置细胞在θ周期中的放电相位与动物在空间中的位置相关（相位进动）。然而，该理论在人类非空间序列工作记忆中是否成立，一直缺乏直接的单神经元证据。

研究策略：人类单神经元记录与循环神经网络建模

由波恩大学和蒂宾根大学的研究团队主导，对16名执行序列工作记忆任务的癫痫患者的内侧颞叶（包括海马、内嗅皮层等）进行了单神经元和局部场电位记录。任务中，患者需记忆4张图片的呈现顺序，并在延迟期后从选项中选出正确的序列。

同时，研究者训练循环神经网络执行一个数学上类似的任务，以探究观察到的现象背后的可能计算机制。

核心发现：相位编码“顺序”，但不“反映”顺序

1. 行为：贝叶斯整合？不，是刺激驱动

与前一篇文章（Sainburg et al.）中鸟类使用贝叶斯整合不同，本研究中的患者在行为上并未显著整合先验概率（任务中不同序列出现概率相等）。他们的决策主要基于当前的感觉证据，反应时间也与刺激难度相关。

2. 神经元放电率：编码“内容”而非“顺序”

在记忆维持期（延迟期），神经元的放电率并不随项目在序列中的位置（第1、2、3、4个）而系统性变化。放电率无法解码出项目顺序。然而，神经元对特定图片（即“内容”）有选择性反应。

3. θ振荡与相位锁定：存在，但顺序不匹配

• 在记忆维持期，内侧颞叶存在显著的θ振荡，且单个神经元的放电与θ振荡的相位锁定。
• 重要的是，对于同一个对特定图片有选择性反应的神经元，其放电的偏好相位会根据该图片在序列中的位置（第1-4位）而系统性地偏移。也就是说，同一个神经元，当它记忆的图片出现在序列开头时，它在一个相位放电；当该图片出现在序列末尾时，它在另一个相位放电。这证实了“相位编码位置”的存在。
• 然而，核心预测失败了：在整个神经元群体中，放电相位的顺序（例如，项目1的相位 < 项目2的相位 < 项目3的相位）并不对应项目的实际顺序。相位顺序是随机的，并不具有从早期到晚期单调递增的规律。

4. 循环神经网络模型揭示机制：相位重置与刺激时序

为了理解为何相位顺序不反映项目顺序，研究者训练了循环神经网络执行类似任务。循环神经网络模型复现了关键发现：振荡、相位锁定、位置依赖的相位偏移，以及相位顺序与项目顺序的不匹配。

通过分析循环神经网络，研究者提出了一个机制性解释：

• 刺激诱发的相位重置：每个刺激的出现会重置网络的内源性振荡。
• 相位由刺激时序和振荡频率决定：一个神经元对某个刺激的“偏好相位”，并非由该刺激的抽象“位置”（第1、2、3、4）决定，而是由刺激出现的时间点相对于振荡周期决定。由于刺激以固定的时间间隔（SOA）出现，而网络振荡有其固有频率，刺激出现的时间点会落在振荡周期的特定相位上。因此，相位顺序由SOA和振荡频率的比值决定，而非抽象的顺序标签。
• 预测与验证：该模型预测，改变SOA或振荡频率会改变相位顺序。研究者确实在循环神经网络中验证了这一点，并回过来在人类数据中找到了支持：对于相当一部分神经元，其观察到的相位顺序可以用其局部的θ频率和实验固定的SOA来成功预测。

结论与意义：从“顺序编码”到“时序标记”

这项研究对长期存在的“θ相位序列编码”理论进行了关键性的修正。

• 理论突破：研究证实了θ相位确实在人类工作记忆中编码了时间信息（项目在序列中的位置），但推翻了“相位顺序直接映射项目顺序”的核心主张。相位不是顺序的“标签”，而是刺激出现时间点相对于内源性振荡的“标记”。因此，相位携带的是刺激的“何时”（timing），而非抽象的“第几个”**（ordinal position）。
• 机制解释：循环神经网络模型提供了一个优雅的解释：相位重置是连接外部刺激时序和内部神经振荡的关键。记忆中的“时间戳”是由刺激事件与持续振荡的相互作用产生的，而非一个预设的、线性的相位标尺。
• 功能意义：这种编码方式可能非常高效。它允许同一个神经元集群通过调整其放电相位来编码不同时间点出现的信息，而无需改变其放电率。这增加了神经编码的维度。下游脑区可以通过解码相位来推断事件的时间关系，即使相位顺序不遵循一个全局的、线性的规则。
• 与空间编码的区分：本研究结果与啮齿动物海马中的“相位进动”（phase precession）并不矛盾。相位进动中，相位与连续的空间位置相关，这本质上也是“时序”（动物经过连续位置的时间顺序）的体现。本研究挑战的是将相位视为离散的、抽象的顺序标签的强假设。

该研究的通讯作者Stefanie Liebe和Florian Mormann总结道：“我们的工作表明，虽然θ振荡的相位确实在人类工作记忆中扮演着重要角色，但它并不像一个简单的‘刻度尺’那样直接编码项目的顺序。相反，它更像一个‘计时器’，标记着刺激事件发生的时间。这种基于时序的编码，可能比抽象的序数编码更为基础和普遍。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过结合人类单神经元记录和循环神经网络建模，优雅地揭示了工作记忆中时间信息编码的神经原理，调和了长期存在的理论预测与经验观察之间的差异。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01893-7