生物行移动版

导语：路易体疾病的发病机制涉及α-突触核蛋白的聚集，这些聚集可能起源于外周器官并传播至大脑。慢性肾功能衰竭患者中帕金森病的发病率增加，但其潜在机制尚不清楚。本研究发现，在路易体疾病患者的肾脏中，以及在无明确路易体疾病的终末期肾病患者的中枢神经系统中，均观察到α-突触核蛋白沉积。在雄性小鼠中，研究者发现肾脏从血液中清除α-突触核蛋白，这一功能在肾功能衰竭时减弱，导致α-突触核蛋白在肾脏沉积并随后传播至大脑。肾内注射α-突触核蛋白纤维诱导了α-突触核蛋白病理从肾脏向大脑的传播，而肾去神经支配可阻断这一过程。在血细胞中删除α-突触核蛋白可减轻α-突触核蛋白A53T转基因小鼠的病理。因此，肾脏可能是致病性α-突触核蛋白传播的起始部位，而肾功能受损可能促成路易体疾病的发病。

帕金森病的起源：从肾脏到大脑的新通路

帕金森病和路易体痴呆的特征是神经元内α-突触核蛋白的聚集。Braak分期假说提出，病理性α-突触核蛋白可能起源于肠道，通过迷走神经传播至大脑。然而，流行病学研究发现，慢性肾功能衰竭患者患帕金森病的风险显著增加，提示肾脏可能也参与了α-突触核蛋白的清除或病理传播。

本研究首次证明，肾脏不仅是α-突触核蛋白的清除器官，更可能是其病理传播的起始部位。

核心发现：肾脏功能障碍通过“清除失败-沉积-传播”轴驱动脑病理

1. 肾脏是α-突触核蛋白的生理性清除器官

研究发现，在健康小鼠中，静脉注射的α-突触核蛋白单体和纤维可被肾脏快速从血液中清除，并在尿液中检测到。这表明肾脏在系统性α-突触核蛋白稳态中发挥关键作用。

2. 肾功能衰竭导致肾脏α-突触核蛋白沉积

在肾功能衰竭（通过腺嘌呤饮食或5/6肾切除诱导）的小鼠中，肾脏清除α-突触核蛋白的能力显著下降，导致α-突触核蛋白在肾小球和肾小管中沉积。这些沉积物具有典型的磷酸化α-突触核蛋白阳性（pα-Syn），且与血管内皮细胞共定位。

在人类路易体疾病患者和终末期肾病患者（无路易体疾病诊断）的肾脏中，同样观察到pα-Syn沉积。

3. 肾功能衰竭促进α-突触核蛋白从肾脏向大脑传播

当给肾功能衰竭小鼠静脉注射α-突触核蛋白纤维时，不仅肾脏沉积加剧，而且在脊髓、脑干（蓝斑、孤束核）、基底节（黑质、纹状体）和皮层等脑区也出现了pα-Syn病理。这些脑区正是帕金森病典型的受累部位。相比之下，肾功能正常小鼠静脉注射相同纤维后，脑内无病理改变。

4. 肾脏-大脑的神经通路介导传播

通过伪狂犬病毒逆行示踪，研究确定了肾脏与大脑之间存在双向神经连接，涉及脊髓、脑干（孤束核、延髓头端腹外侧区）、蓝斑和下丘脑。这些正是α-突触核蛋白病理出现的脑区。

肾内直接注射α-突触核蛋白纤维也可诱导脑内病理，且这一过程可被肾去神经支配（切断肾脏神经）完全阻断。这直接证明病理性α-突触核蛋白从肾脏向大脑的传播是通过神经通路（而非血液）实现的。

5. 红细胞α-突触核蛋白的作用

由于血液中约99%的α-突触核蛋白存在于红细胞中，研究发现，在肾功能衰竭时，红细胞α-突触核蛋白水平升高，且可能通过血管内皮细胞进入肾组织。在α-突触核蛋白A53T转基因小鼠中，全身性敲除α-突触核蛋白（包括血细胞）可减轻肾衰竭诱导的脑病理，但仅敲除血细胞α-突触核蛋白（通过骨髓移植）也显著改善了脑病理。这表明循环中的α-突触核蛋白（主要来自红细胞）是肾衰竭时脑病理的重要来源。

6. 肾功能与帕金森病风险的人类证据

对帕金森病患者和对照的血清分析发现，肾功能下降（eGFR降低）与血清α-突触核蛋白水平升高显著相关。此外，在一项回顾性队列研究中，终末期肾病患者未来患帕金森病的风险显著高于对照。

结论与意义：肾脏-大脑轴在帕金森病发病中的新角色

这项研究首次揭示了肾脏在α-突触核蛋白清除和病理传播中的双重作用，并提出了一个全新的“肾-脑轴”模型。

• 概念突破：将肾脏从“被忽视的器官”提升为帕金森病发病机制的潜在起始位点。这扩展了Braak的“肠-脑轴”假说，提出可能存在多个外周起源位点（包括肾脏），其共同贡献于路易体病的异质性。
• 机制阐释：提出了一个清晰的“清除失败-外周沉积-神经传播”三步机制：1)肾功能下降导致循环α-突触核蛋白清除受阻；2)α-突触核蛋白在肾内沉积并形成病理构象；3)沉积的α-突触核蛋白通过肾脏的感觉神经逆行传播至中枢自主神经网络（尤其是脑干），最终扩散至黑质等运动区。
• 临床关联：解释了为何慢性肾病患者帕金森病风险增加，并为“蛋白尿”、“血液透析”等肾功能指标与帕金森病风险的相关性提供了机制解释。这提示监测肾功能和循环α-突触核蛋白水平可能成为帕金森病风险分层的工具。
• 治疗启示：
  • 保护肾功能或增强肾脏α-突触核蛋白清除可能延缓或预防帕金森病发病。
  • 降低红细胞α-突触核蛋白（如通过去铁治疗？）可能成为新策略。
  • 肾去神经支配虽在动物中阻断了传播，但其临床应用需谨慎评估（因其对血压调节的重要作用）。
• 模型价值：建立了首个肾衰竭相关的帕金森病小鼠模型，为研究外周启动的α-突触核蛋白病理提供了新工具。

该研究的通讯作者Zhentao Zhang总结道：“我们的工作揭示了一个此前未知的‘肾-脑轴’：健康的肾脏像‘清道夫’一样清除血液中的α-突触核蛋白；但当肾脏功能衰竭时，这些蛋白会沉积在肾脏中，并沿着神经‘高速公路’逆行入侵大脑，最终可能导致帕金森病。这为理解帕金森病的起源和预防提供了全新的视角。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过将肾脏病学与神经科学相结合，开辟了帕金森病研究的新领域，并提出了“外周至中枢”传播假说的新节点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01866-2