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结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤。大多数患者确诊时处于II期或III期，尚未发生远处转移，但即使手术成功，仍有高达三分之一的患者最终因转移复发而死亡。转移最常累及肝脏，其次为肺部。长期以来，科学家试图从基因组中寻找驱动转移的突变，却始终未能找到明确的突变特征。麻省理工学院（MIT）生物学团队的最新研究另辟蹊径，发现转移的驱动力并非新发突变，而是表观遗传程序的异常激活——一种本用于组织修复的再生程序被肿瘤细胞“劫持”，从而获得扩散能力。该研究于2026年9月24日发表在《Science》上。

YAP1再生程序：转移的共性表观遗传特征

研究人员首先分析了结直肠癌患者的RNA测序数据，发现转移性癌细胞中YAP1的活性显著高于原发肿瘤。YAP1是一种转录共激活因子，与伙伴蛋白协同开启参与发育、干细胞维持和组织再生的基因。在健康肠道中，YAP1在胎儿发育期和严重损伤后短暂激活，驱动一种罕见的胎儿样细胞类型重建受损肠黏膜。MIT生物学教授、MIT干细胞计划主任Omer Yilmaz指出：“许多研究寻找转移的遗传驱动因素都一无所获。转移细胞与原发肿瘤之间没有明确的突变特征，这提示转移主要由基因开关的变化驱动，而非新突变。”

为了验证这一假设，团队利用患者来源的肿瘤类器官（三维肿瘤模型）和多种小鼠结肠癌模型，系统寻找表观遗传程序的变化。结果显示，在所有转移模型中，癌细胞均共享YAP1程序的激活。更引人注目的是，YAP1的高活性与患者体重指数（BMI）相关：高BMI患者的YAP1靶基因表达水平更高，且这些基因的高表达与更低的生存率显著相关。Yilmaz强调：“我们认为YAP1程序并非肥胖特有，只是在肥胖状态下被放大，这可能解释了为何肥胖会驱动结直肠癌进展。”

高脂饮食—神经酰胺—YAP1轴：从饮食到转移的分子桥梁

研究进一步揭示了饮食如何影响这一过程。在小鼠模型中，高脂饮食激活了神经酰胺合成酶，导致神经酰胺（一类脂质分子）产量增加。神经酰胺随后释放了一种通常抑制YAP1活性的“分子制动”，使YAP1得以进入细胞核并开启靶基因。MIT博士后、共同第一作者Swagata Goswami解释道：“我们描述的再生程序通常出现在肠道严重损伤或感染需要再生时。我们看到肿瘤细胞劫持了这一程序来驱动转移进展。”

功能实验证实了这一通路的重要性。通过基因手段靶向YAP1或神经酰胺合成相关基因，小鼠结肠癌向肝脏的转移显著减少。Yilmaz表示：“我们发现了一条我们认为可成药的通路。如果关闭制造神经酰胺的酶，肿瘤细胞就无法开启再生程序，它们基本上无法在肝脏中形成转移灶。”研究团队计划开发抑制DEGS1和DEGS2（两种参与神经酰胺合成的酶）的药物，以预防结肠癌转移。但这类治疗必须具有选择性，因为神经酰胺在健康组织中同样必不可少。目前，这些发现尚不能转化为针对已确诊患者的饮食建议。

该研究由美国国立卫生研究院/国家癌症研究所、MIT干细胞计划、Koch研究所前沿基金和NRW青年研究计划资助。Yilmaz与哈佛医学院及Dana Farber癌症研究所的Nilay Sethi、埃森大学医院及德国癌症联盟的Alpaslan Tasdogan共同担任资深作者。