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一项对数百名婴儿脑部扫描的研究表明，多达80%的自闭症患者脑脊液含量异常。研究人员正在探索这一现象如何导致自闭症，以及它能否作为早期预测指标，为早期干预打开窗口。

从偶然发现到大规模验证

2009年，当时还是研究生的Mark Shen在加州大学戴维斯分校MIND研究所的David Amaral团队中，注意到一名6个月大婴儿的脑部扫描图中存在一个异常现象：其大脑与颅骨之间有过多的液体。这个婴儿有一个患有自闭症的哥哥或姐姐。这些被称为“婴弟”的儿童，其患自闭症的几率比普通人群高出20倍。

Shen和同事着手量化这些婴弟脑部扫描中的脑液量。研究团队在2013年报告称，后来被诊断出自闭症的6个月大婴弟，其脑液平均比对照组多。此后，Shen及其合作者在数百名婴儿（包括一些没有自闭症家族史的婴儿）中，证实了脑液过多与后来被诊断出自闭症之间的关联。

脑脊液的功能与自闭症的潜在联系

脑脊液是环绕大脑和脊髓的营养丰富的溶液，它含有控制神经元增殖的生长因子，并可能清除影响早期大脑功能和发育的代谢物。杜克大学精神病学和行为科学教授Geraldine Dawson（未参与该研究）指出，脑脊液积聚可能为理解自闭症的生物学基础提供线索。

脑脊液过多已与发育迟缓和运动缺陷相关联，并且在阿尔茨海默病和其他以认知和运动困难为特征的年龄相关神经系统疾病中，也观察到脑脊液产生和循环的改变。

动物模型与睡眠问题的交叉

为了理解脑脊液积聚是否以及如何导致自闭症，Shen的团队转向了脆性X综合征的啮齿动物模型。这些模型动物与婴弟类似，脑液比对照组多，还表现出脑脊液在整个大脑中的循环减少。循环缓慢可能使发育中的大脑过度暴露于有害分子。未发表的研究表明，脆性X模型从大脑中清除炎症蛋白的能力有所降低。

值得注意的是，在后来被诊断出自闭症的婴儿中，脑脊液积聚与睡眠障碍相关。大多数自闭症儿童睡眠中断，且自闭症儿童出现睡眠问题的几率是正常同龄人的两倍。Shen的团队正在进行一项纵向研究，试图发现自闭症儿童的脑脊液改变是出现在睡眠困难之前还是之后。我们知道，大部分脑脊液的转换和运动发生在睡眠期间。即使一晚的睡眠剥夺也会降低大脑清除废物的能力，导致脑脊液和大脑本身中β-淀粉样蛋白水平升高。失眠还会提高tau蛋白的水平，这种蛋白质与自闭症和阿尔茨海默病都有关联。

作为生物标志物的潜力与局限

Shen认为，无论其背后的生物学机制如何，也不论其与睡眠的联系，只要科学家能找到方法绕过一些重要的局限性，脑脊液积聚就有潜力成为自闭症的早期指标。结合不同指标（包括6个月大时的性别、年龄、脑脊液过多和脑容量）的算法，以约70%的准确率预测了哪些婴弟后来会被诊断出自闭症。

然而，脑脊液体积本身可能不足以达到临床上有意义的确定性水平来进行预测。其作为生物标志物的效用可能在其他方面受限：Nielsen领导的两项研究表明，脑脊液积聚仅出现在3岁以下的自闭症儿童中，而在年龄较大的自闭症儿童和成人中则不存在。此外，婴儿和幼儿脑脊液产生和吸收的确切比率尚不清楚。

要使脑脊液过多作为自闭症的生物标志物发挥作用，研究人员还需要确定这一特征对自闭症的特异性程度。一项2020年的研究发现，精神分裂症高危儿童并未表现出大脑外部脑脊液积聚的迹象。但根据Shen在2023年国际自闭症研究协会年会上的报告，天使综合征（一种与自闭症相关的罕见遗传病）和脆性X综合征婴儿中存在脑液过多。

Shen表示，如果只有部分自闭症患者存在脑脊液过多和无法清除神经炎症的情况，这可能有助于研究人员将该疾病细分为不同亚型，从而为未来开发更具针对性的疗法提供可能。最终，要理解脑液积聚与自闭症的关联，需要评估脑脊液的产生和循环，并分析幼儿脑脊液的内容物——这两项工作目前都因技术原因（需有创操作或注射示踪剂）而难以开展。

参考文献

Shen, M. et al. (2023). Is excess brain fluid an early marker of autism? The Transmitter. 本文基于Mark Shen实验室及其合作者自2013年以来发表的一系列研究，以及在2023年国际自闭症研究协会年会上的报告。文中引用的关键研究包括：2013年婴弟脑液积聚的初步发现、2017年脑液积聚与运动延迟的纵向随访研究、2018年脑液积聚与睡眠障碍的关联研究，以及2023年未发表的脆性X模型动物实验。