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俄勒冈健康与科学大学（OHSU）口腔医学院的研究人员通过大规模平行RNA测序，发现肌萎缩侧索硬化症（ALS）及其他神经退行性疾病中的重要蛋白TDP-43的缺失和过表达，会激活多种不同的分子通路。该研究发表于2012年7月的《G3: Genes, Genomes, Genetics》杂志上。

在美国，每年约每十万成年人中就有两人罹患ALS，且患者预后极差，90%的患者在确诊后十年内死亡。这项新研究的成果不仅增进了对ALS的理解，也为阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的机制研究提供了新线索，有望推动相关药物的研发。

TDP-43（Tar-DNA结合蛋白）是一种与ALS及其他神经退行性疾病密切相关的核蛋白。它含有两个保守的RNA结合域，参与RNA代谢的多个环节，包括前体mRNA剪接和转录抑制。TDP-43的异常聚集和功能失调是ALS等疾病的标志性病理特征。

OHSU团队利用模式生物果蝇，通过基因操作提高或剔除TDP-43的表达，研究该蛋白对中枢神经系统转录组的影响。他们使用Illumina GAIIx测序仪进行大规模平行测序（RNA-seq），绘制了基因改造果蝇中枢神经系统的基因表达图谱。结果发现，TDP-43缺失导致广泛的基因激活和剪接改变，其中大部分可通过恢复TDP-43表达而逆转；相反，TDP-43过表达则引起基因表达的整体减少。

值得注意的是，尽管此前研究指出TDP-43的缺失和过表达均与ALS相关，但OHSU的这项新研究显示，这两种情况下的基因表达图谱几乎无重叠，表明TDP-43的缺失和过表达影响的基因通路截然不同。这一发现提示，针对TDP-43的治疗策略可能需要区分其功能丧失和毒性获得两种机制。

此前有研究分析了TDP-43在体内的作用位点，而OHSU的差异化表达基因分析结果与之一致，证实TDP-43在中枢神经系统中的作用具有进化保守性。研究还揭示了TDP-43在神经突触传导、突触释放和内吞作用中的潜在角色，并发现Wnt和BMP通路可能受到TDP-43的新调控机制，其中许多调控靶点在进化上保守。

“我们的数据显示TDP-43蛋白在神经突触传导、突触释放和内吞作用中起作用，”研究领衔作者Dennis Hazelett博士说。“研究也揭示了Wnt和BMP通路潜在的新调控机制，其中的许多调控靶点都是进化保守的。”

（生物通编辑：叶予）