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胃癌往往在肿瘤可被检测到之前数年就已悄然启动。在这段漫长的窗口期内，胃黏膜经历一系列分子与细胞层面的改变，逐步将健康组织推向癌前状态。长期以来，科学家已知慢性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染是胃癌的主要诱因之一，但感染驱动的炎症究竟如何改变胃黏膜的“身份”与生长行为，始终缺乏清晰的机制解释。德国夏里特医学院（Charité – Universitätsmedizin Berlin）的研究团队如今以空前的细节描绘了这一过程的关键环节，相关成果发表于《自然·通讯》。

研究由夏里特医学院转化胃肠肿瘤学教授Michael Sigal与林满强博士领导。Sigal指出：“我们在临床上恰恰会遇到这类患者，他们往往非常焦虑。如果我们能理解胃组织在癌症发生之前发生了什么，或许就能进行干预。”这一临床痛点，正是该研究试图回答的核心问题。

单细胞测序与类器官组装体：绘制感染胃组织的细胞通讯图谱

研究团队首先对病变胃组织中的数万个单细胞进行单细胞测序，以确定感染期间不同细胞类型中哪些基因处于活跃状态。随后，他们利用可在特定细胞中选择性关闭特定基因的动物模型，检验哪些信号是观察到的组织变化所必需的。此外，研究人员还培养了胃组织的微型版本——类器官，并将其与结缔组织细胞结合，构建出“组装体”（assembloids），从而在实验系统中研究不同细胞群体之间的通讯。通过选择性阻断特定信号通路，团队能够判断哪些细胞在发送特定分子信息、哪些细胞在接收并响应。最后，他们将结果与公开的人类数据集比对，验证相同的细胞模式是否也存在于人类胃组织中。

实验揭示了一个多步骤过程：一种细胞变化为下一种变化铺平道路，随着时间推移，这一序列可促成癌前病变，最终发展为癌症。论文第一作者、Sigal课题组的青年研究者Giulia Beccaceci解释道：“受感染的胃黏膜不仅仅是生长得更快，而是实际上转变为一个根本不同的状态。一个通常只在胚胎发育和伤口愈合中发生的过程被逐渐激活。”

信号链解析：从细菌防御破坏到结缔组织“开关”

这一过程始于幽门螺杆菌破坏胃黏膜的正常防御。一个参与调节表面细胞更新及其对细菌耐受性的信号丢失。随后，免疫系统对感染作出反应：免疫细胞进入受影响组织，释放炎症分子，尤其是白介素-1β（IL-1β）。

关键发现在于，IL-1β并非主要直接作用于胃黏膜本身，而是作用于黏膜下方的结缔组织。这些结缔组织细胞随后产生另一种信号，改变覆盖其上的黏膜的行为。一种通常参与伤口愈合的组织激素将胃黏膜切换至修复程序。然而，在持续炎症条件下，该程序并非简单修复受损组织——细胞开始更频繁地分裂，黏膜转入一种不同的生物学状态。

“因此，结缔组织不仅仅是一个旁观者，而是真正的开关，”Beccaceci强调。研究人员由此得出结论：结缔组织充当炎症与胃黏膜异常生长之间的信号中介。这种“三角通讯”有助于解释慢性细菌感染如何产生持久的组织结构改变。

从根除细菌到阻断信号：胃癌预防的新窗口

根除幽门螺杆菌仍是降低胃癌风险最明确的策略之一。Sigal建议：“风险增高的人群——例如有胃癌家族史、出现症状或已知感染者——应接受胃部细菌检测，若检测呈阳性，应使用抗生素治疗。这很简单，且已被证明能降低胃癌风险。原因在于，它消除了组织中持续存在的刺激，而这种刺激正是维持致病变化链条运转的动力。”

然而，根除细菌并不总能令胃黏膜完全恢复原状。部分患者即使感染已清除，组织似乎仍保持“重编程”状态，留下残余癌症风险。这一问题促使夏里特团队寻找分子标志物，以识别胃组织已进入癌前轨迹的人群。Sigal表示：“为了可靠地识别这些个体，我们目前正在开发标志物，可在黏膜组织样本中检测组织是否正走向癌前状态。此外，我们现在理解了这一链条中的各个步骤，因此也明确了潜在的药物靶点。”

一种可能的干预方式是阻断结缔组织细胞对IL-1β的反应。如果这些细胞不再对炎症信号作出反应，胃黏膜的下游变化或许就能被阻止。此前的群体研究为靶向炎症通路提供了间接支持：规律使用某些常见抗炎药物与胃肠道肿瘤风险降低相关，这些药物可抑制COX-2，而COX-2正是新描述的信号网络中的一员。

大多数癌症预防和筛查项目聚焦于早期发现疾病，而Sigal团队正在研究一个更早的窗口——组织已开始向癌前状态移动、但尚无肿瘤形成的阶段。夏里特医学院正在建立癌症预防门诊，以研究和监测胃癌风险升高的人群。研究人员计划与ImmunoPreCept卓越集群合作，利用这些患者的组织样本，更精确地定义癌症发生前的分子阶段。

“虽然我们现在知道，如果干预足够早，癌症是可以预防的，但一个已经被重编程的组织能否恢复正常状态，仍有待观察，”Sigal说。这一悬而未决的问题，也将成为未来研究的重点方向。