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据美国肝脏基金会统计，美国约有1亿人患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，旧称非酒精性脂肪肝）。其中约20%至25%的患者会进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），此时肝脏不仅脂肪过度堆积，还伴随炎症、细胞损伤和瘢痕形成。目前MASH的治疗主要依赖生活方式干预和限制额外肝损伤，虽已有药物获批，但治疗选择仍然有限，且尚无治愈手段。西达赛奈健康科学大学联合多中心团队的一项临床前研究，为这一困局带来了新的突破口：他们发现一种名为UBE2N的酶在疾病进展中扮演关键保护角色，相关成果发表于《Nature Metabolism》。

UBE2N水平随MASH进展而下降，缺失加剧肝损伤

此前研究提示，受损的线粒体——细胞的能量工厂——可能参与MASH的发生与进展。在新研究中，西达赛奈的研究人员发现，随着疾病进入更晚期阶段，肝细胞中UBE2N酶的水平显著下降。UBE2N是一种泛素结合酶，参与泛素化修饰过程，而泛素化是细胞标记并清除错误折叠蛋白和受损细胞器的关键机制。

“UBE2N酶似乎通过帮助清除受损线粒体和促进脂肪分解，来保护肝脏免受与MASH相关的炎症和损伤，”该研究共同通讯作者、西达赛奈医学与生物医学科学教授Ekihiro Seki博士表示。“当这种酶的水平下降时，我们观察到更多受损细胞和肝脏损伤。”

从机制上看，UBE2N的缺失会破坏p62介导的线粒体自噬（mitophagy）。线粒体自噬是细胞选择性清除功能失常线粒体的过程，p62作为自噬受体，识别并绑定待降解的线粒体，将其送入自噬体进行降解。当UBE2N不足时，p62调控的线粒体自噬受阻，受损线粒体在肝细胞内堆积，释放活性氧等损伤信号，进而触发PANoptosis——一种同时涉及细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡特征的程序性细胞死亡方式。这种剧烈的细胞死亡进一步放大炎症反应，推动MASH进展。

恢复UBE2N可减轻小鼠肝脏脂肪、炎症与瘢痕

为验证UBE2N的保护作用，研究人员在实验室小鼠的肝脏中将UBE2N恢复至正常水平。结果观察到脂肪积累、炎症和瘢痕形成均显著减少。这些结果表明，UBE2N可能成为阻止MASLD向MASH进展的潜在治疗靶点。

“识别出这种酶在调节肝脏线粒体中的作用，是理解脂肪性肝病的重要进展，”西达赛奈胃肠病学与肝病学Karsh分部主任、胃肠病学Women's Guild讲席教授Shelly Lu博士评论道。“未来的研究可以测试增强这一保护性通路是否能补充现有治疗、识别最可能获益的患者，并带来预防晚期疾病的新治疗策略。”

多中心合作与未来方向

该研究由西达赛奈团队联合韩国忠北大学、加州大学圣地亚哥分校等机构完成，作者包括Michitaka Matsuda、So Yeon Kim、Takashi Tsuchiya、Yoon Seok Roh等。研究获得韩国国家研究基金会、美国肝病研究学会（AASLD）Pinnacle研究奖、美国国立卫生研究院（NIH）多项基金及中国国家自然科学基金等资助。

值得注意的是，UBE2N并非孤立的代谢开关，而是线粒体质量控制网络中的关键节点。其通过p62依赖的线粒体自噬维持肝细胞稳态，同时支持脂质分解，形成双重保护。当这一节点失效，线粒体损伤与脂质过载协同驱动PANoptosis，构成MASH进展的恶性循环。恢复UBE2N功能有望打破这一循环，为患者提供新的干预窗口。

尽管目前证据来自临床前模型，但该发现为MASH治疗提供了明确的分子靶点和生物标志物方向。未来研究需在人体中验证UBE2N水平与疾病分期的关联，并开发特异性激活该通路的药物，以补充现有生活方式干预和药物治疗的不足。