伯明翰大学的研究人员发现，靶向人脑组织中的P2X7受体可直接抑制破坏性的神经炎症。这项发表于《Brain》期刊的研究，利用神经外科手术获取的活体人脑切片以及可扩增的人单核细胞衍生小胶质细胞，证明阻断P2X7能够阻止促炎细胞因子的释放。这一突破使得现有的P2X7拮抗剂药物有望快速重用于一系列疾病，从创伤性脑损伤、阿尔茨海默病到帕金森病和重度抑郁症。
P2X7炎症闸门：P2X7受体是中枢神经系统炎症信号的主要触发因素；用靶向拮抗剂阻断它，可显著阻止活体人脑组织中破坏性细胞因子的释放。
突破性人类模型：研究团队成功将易于获取的外周血单核细胞转化为功能性小胶质细胞样细胞，克服了人类小胶质细胞在脑外培养时迅速失去其天然特性的历史性障碍。
广泛的药物重定位管线：由于现有的P2X7拮抗剂已经过临床测试，这一发现为缺乏靶向抗炎药物的疾病（包括创伤性脑损伤、多发性硬化症和治疗抵抗性精神病）提供了直接、加速通往临床试验的桥梁。
来源：伯明翰大学
阻止神经炎症的破坏性级联反应
神经炎症被认为是几乎所有主要脑部疾病共有的、隐匿的驱动因素。无论是因物理机械冲击（如创伤性脑损伤和脑震荡）急性引发，还是在阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等神经退行性疾病中慢性酝酿数十年，失控的炎症都会破坏突触、损害神经元放电并加速细胞死亡。越来越多的证据还表明，神经炎症级联反应与精神疾病有关，包括重度抑郁症和精神分裂症。
尽管其影响具有灾难性，但现代医学仍缺乏能够在中枢神经系统中一旦发生就关闭神经炎症的靶向药物治疗。
如今，由伯明翰大学领导的研究团队发现了一个精确的分子靶点，能够从源头阻止这种炎症级联反应。
这项发表于《Brain》期刊的首创性研究在活体人脑组织中证明，抑制P2X7受体可切断炎症细胞因子级联反应。至关重要的是，由于靶向P2X7受体的化合物已经存在并在人类临床环境中进行过评估，这一发现为重新利用现有药物提供了一条快速途径。
“这一令人兴奋的发现标志着朝着重新利用现有疗法从源头对抗神经炎症迈出了重要一步，”通讯作者、伯明翰大学医学与健康学院神经药理学教授Nicholas Barnes博士说。
“该受体的鉴定可能对某些最令人衰弱和广泛的脑部疾病产生深远影响，如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症，或与炎症相关的精神疾病如精神分裂症和抑郁症。”
克服小胶质细胞研究障碍
为了在活体人类组织中解析神经炎症通路，研究团队必须解决一个长期存在的方法学瓶颈。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫哨兵，在感知损伤、清除细胞碎片和释放信号细胞因子方面发挥主要作用。
然而，原代人类小胶质细胞的研究难度众所周知。一旦从天然微环境中提取出来，它们会迅速改变基因表达，失去细胞分支，并丧失生理身份。
为了绕过这一障碍，Barnes教授及其团队设计了一种方法，将人外周血单核细胞分化为小胶质细胞样细胞。该技术模拟了衰老人脑中发生的一种自然转化过程，即血液来源的单核细胞穿过血脑屏障，补充常驻小胶质细胞群。
“研究人类小胶质细胞长期以来一直是一个重大挑战：一旦离开原生脑环境，它们就会迅速失去其定义特征，这可能是由于缺乏关键的调控信号，”Barnes教授解释道。
“我们的方法涉及使用单核细胞衍生的小胶质细胞，这为以前所未有的精度研究人类小胶质细胞生物学提供了一个强大、可扩展且几乎无限的平台。”
在活体神经外科组织中验证P2X7开关
借助这一人类小胶质细胞平台，研究人员将细胞暴露于炎症触发因素，并评估驱动其免疫反应的分子机制。
实验分离出P2X7受体是驱动小胶质细胞细胞因子风暴的核心引擎。P2X7由受损或濒死细胞释放的细胞外ATP激活，充当危险感知离子通道，点燃负责产生促炎细胞因子的细胞机制。
当团队应用特定的P2X7拮抗剂时，炎症反应崩溃。该药物中断了小胶质细胞在受损时释放的求救信号，保护了周围细胞的健康。
为确保这一发现不是培养细胞的伪影，研究人员在从接受神经外科手术的患者身上获取的活体人脑组织切片中证实了该机制。将P2X7拮抗剂应用于实际的人脑组织，成功复制了抗炎效果，验证了该受体在完整人脑结构中是真正的靶点。
加速通往人类临床试验的道路
由于从头开发一种新型中枢神经系统药物通常需要10到15年和数十亿美元，重新利用现有的P2X7拮抗剂绕过了标准的安全性和毒理学延迟。
研究团队目前正在组织临床试验方案，以在目前没有任何疾病修饰治疗选择的患者队列中评估这些拮抗剂。
“在人类单核细胞衍生的小胶质细胞中确定了反应后，这为推动将这些发现转化为神经外科手术后获得的人脑组织提供了动力，”Barnes教授指出。“这一成功的转化意味着这项研究的下一阶段是开发针对神经退行性疾病患者和创伤性脑损伤患者的临床试验，这些患者目前没有有效的药物治疗来减少神经炎症和由此产生的损伤。”