头颈癌手术中常规切除颈部淋巴结虽能阻止肿瘤扩散，却可能切断大脑的一条关键“排污管道”。一项多中心研究首次在临床和机制层面证实，颈部淋巴结清扫术会阻碍脑脊液流出，引发液体潴留、神经炎症、氧化应激以及非典型蛋白聚集，最终可能导致脑萎缩和认知功能下降。该研究于9月29日发表在《Neuron》期刊。
颈部淋巴结清扫术是阻止头颈部恶性肿瘤区域扩散的标准救命手段，但医生们对其颅内影响知之甚少。过去十年，神经科学家已绘制出脑内类淋巴系统和脑膜淋巴管网络，揭示代谢废物和脑脊液持续从颅腔引流至颈部深淋巴结。如今，由威尔康奈尔医学院领导的多中心研究，将颈部淋巴结切除、脑清除功能受损与认知衰退直接联系起来。
“人体产生淋巴液来冲洗包括大脑在内的每个器官的废物，”资深作者、威尔康奈尔医学院放射肿瘤学、生物化学和生物物理学教授Laura Santambrogio博士说，“如果这一系统缺失，负面后果最终可能累积。”
术后认知障碍发生率显著升高。为排除神经毒性癌症治疗的干扰，研究团队分析了蒙特菲奥里爱因斯坦医院1035例仅接受颈部淋巴结清扫、未进行辅助放化疗的患者记录。结果显示，术后两年内认知障碍发生率异常升高：65岁以下患者约18%出现临床认知障碍，而普通人群该年龄段预期风险仅为4%-6%；65岁及以上患者中，25%表现出认知障碍，对照组预期为10%-22%。
为确认大脑结构改变，研究人员评估了慕尼黑工业大学59例淋巴结清扫患者的纵向神经影像。术前术后MRI配对扫描显示，脑室颞角加速扩大——这是区域性脑萎缩的可靠影像学标志，尤其在双侧颈部清扫的患者中更为明显。
氧化应激与非典型蛋白聚集。为确定液体流出受阻引发的分子级联反应，研究者转向临床前模型。实验表明，急性、突然中断颈部淋巴引流会触发快速生物学响应。缺乏通畅的淋巴出口，液体积聚在神经组织内产生细胞压力和氧化应激，导致神经炎症细胞因子激增。有趣的是，这些毒性变化并未出现在淋巴功能逐渐慢性衰退的动物模型中，凸显了手术突然切断的独特影响。
此外，团队检测到突触蛋白——一种调节突触神经递质释放的关键突触前磷蛋白——的显著损伤。受损的突触蛋白分子聚集成密集的细胞内聚集体。关键在于，这些聚集物在生物学上不同于阿尔茨海默病典型的淀粉样蛋白斑块和过度磷酸化tau神经原纤维缠结，提示了一条通向神经退行的替代路径。
改善引流与手术创新。由于主要临床队列为回顾性评估，作者正在启动前瞻性纵向研究，追踪头颈癌患者术前术后的认知功能和液体生物标志物。同时，外科肿瘤学家正在探索预防性重建策略，包括自体淋巴结移植或微血管淋巴静脉吻合术。
“研究从身体其他部位移植淋巴结，可能为受阻的淋巴液进入静脉系统提供途径，从而预防淋巴水肿，”Santambrogio博士说。通过恢复颅内液体流出，这类干预措施或能在减轻术后淋巴水肿的同时，保护长期大脑健康和认知完整性。
资助：本研究得到美国国立卫生研究院国家补充与综合健康中心资助（1R01AT011419-01）和Cure Alzheimer基金（CAF222829-01）。