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亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因中CAG三核苷酸重复序列异常扩增引起，导致突变型亨廷顿蛋白（mHTT）在大脑中聚集，尤其影响纹状体和大脑皮层。患者通常在中年发病，表现为进行性运动障碍（舞蹈样动作）、认知衰退和精神症状，目前尚无治愈方法。近日，美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的科学家们设计出一种名为XJB-5-131的合成抗氧化剂，能够在HD小鼠模型中显著抑制疾病症状，为治疗这一破坏性疾病带来了新希望。该研究成果于11月1日发表在《Cell Reports》杂志上。

XJB-5-131是一种靶向线粒体的合成抗氧化剂。线粒体作为细胞的“能量工厂”，在神经退行性疾病中扮演关键角色。线粒体氧化损伤与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症等多种神经退行性疾病密切相关。该化合物通过选择性富集于线粒体，清除活性氧簇（ROS），从而保护线粒体功能，减少神经元死亡。

研究团队将XJB-5-131给予携带HD遗传突变的小鼠模型。结果显示，该化合物显著改善了线粒体功能，提高了神经元存活率。具体而言，治疗组小鼠的体重下降被抑制，运动能力下降被终止，其外表和行为与正常小鼠极为相似。在旋转棒实验（rotarod test）中，未治疗的HD小鼠随年龄增长表现逐渐恶化，而XJB-5-131治疗的HD小鼠与同龄正常小鼠表现一致。在握力测试中，85%的治疗组小鼠通过测试，而几乎所有未治疗组小鼠均失败。此外，治疗还阻止了HD小鼠的体重丧失，这是该疾病的另一个标志性症状。

“这一化合物非常成功。尽管还需要更多研究，但它具有真正的潜力影响神经退行性疾病的治疗，”伯克利实验室生命科学部的Cynthia McMurray博士表示。她与同事Zhiyin Xun以及匹兹堡大学的科学家们共同完成了这项研究。

在细胞水平上，研究人员从HD小鼠分离出神经元，并在XJB-5-131存在下培养，发现该化合物显著改善了神经元培养物的存活率。进一步分析显示，XJB-5-131显著减少了线粒体DNA损伤（氧化损伤的标志），并恢复了线粒体DNA拷贝数至正常水平。此外，从HD小鼠纹状体和大脑皮层分离的神经末梢中，XJB-5-131显著改善了线粒体对压力的反应能力。当线粒体暴露于诱导ROS形成的化学物质时，XJB-5-131能够保护线粒体功能。

“亨廷顿舞蹈症是一种令人绝望的疾病，因此我们非常渴望能够帮助找到可终止疾病进程的治疗，”McMurray说。目前，Zhiyin Xun正致力于确定XJB-5-131保护线粒体免受氧化损伤的确切机制。科学家们还计划测试几种有前景的衍生物，并认为临床试验或许已在不远的将来。

总之，这项研究为亨廷顿舞蹈症及其他神经退行性疾病的治疗提供了新的思路，靶向线粒体的抗氧化策略有望成为有效的治疗途径。