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癌症治疗目前面临的最大挑战之一是肿瘤细胞的原发性耐药性以及治疗后逐渐产生的抗药性。顺铂是一种广泛用于临床治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等实体瘤的化疗药物，它通过造成DNA损伤诱导细胞凋亡来杀死癌细胞。然而，癌细胞抗药的分子机制尚不完全清楚。

泛素化是一种蛋白质翻译后修饰，参与调控多种生物学过程，其系统功能紊乱在癌细胞凋亡及癌症发展进程中起关键作用。蛋白泛素化过程由三种酶依次催化完成：泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。其中，E3泛素连接酶决定修饰底物的特异性。HECTD3（与E6相关蛋白羧基末端结构域同源蛋白3）是一个功能未知的新型E3泛素连接酶。

2013年1月，癌症领域主流杂志《NEOPLASIA》发表了中国科学院昆明动物研究所陈策实研究员课题组的研究成果《HECTD3 E3泛素连接酶通过稳定MALT1抑制顺铂诱导的细胞凋亡》。该研究首次发现：在乳腺癌和宫颈癌细胞中抑制E3泛素连接酶HECTD3的表达后，癌细胞对顺铂更加敏感，小鼠实验也充分证实了这一点。进一步研究发现，敲低HECTD3表达使癌细胞对紫杉醇以及放射治疗也更加敏感。

为探索其分子机制，课题组利用酵母双杂交和免疫共沉淀实验发现，MALT1（黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1）是HECTD3的底物蛋白。HECTD3通过其N端DOC结构域与MALT1的DD结构域直接作用，然后促进MALT1泛素化修饰。有趣的是，这种泛素化修饰不像大多数情况那样导致底物蛋白降解，反而使MALT1蛋白在顺铂存在的情况下更加稳定。这是因为HECTD3介导的MALT1多聚泛素化链结构不是通过泛素分子传统的赖氨酸48位延伸，而是通过泛素分子其他赖氨酸残基延伸。

MALT1已知在淋巴细胞的NF-κB信号通路活化中扮演重要角色，但在实体瘤中的作用此前尚无研究。该研究首次发现，在实体癌细胞中敲低MALT1表达能够增强顺铂诱导的细胞凋亡。虽然其效果比敲低HECTD3稍弱，但足以说明MALT1与HECTD3抑制细胞凋亡的功能基本一致。相反，过表达MALT1则能抑制细胞凋亡，并挽救因敲低HECTD3引起的顺铂敏感性增加。

此项研究表明，HECTD3至少部分通过稳定MALT1来促进癌细胞存活。这些结果为克服癌症治疗耐药性提供了新的治疗策略。

该研究项目得到了国家自然科学基金、科技部蛋白质重大研究计划以及云南省高端科技人才项目的资助。