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近日，北京大学生命科学学院李毅教授团队联合清华大学生命科学学院常智杰教授团队，以及中国人民解放军总医院的研究人员，在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry, JBC）上发表了一篇重要研究，揭示了胰岛素受体底物1/2（IRS1/2）通过稳定Dishevelled2（Dvl2）调控Wnt/β-catenin信号通路的分子机制。

Wnt信号通路的生物学意义

Wnt信号通路是一种在进化中高度保守的信号通路，在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥着核心作用。研究表明，Wnt信号通路的异常与多种疾病的发生密切相关，包括癌症、肥胖和糖尿病等。经典Wnt通路的调控主要围绕β-catenin和TCF这两个关键调节因子展开，从而在转录水平上调控与生长和代谢相关的靶基因表达。

Dvl2在Wnt信号通路中的作用

Dishevelled（Dvl/Dsh）是Wnt信号通路中的一个关键蛋白，能够将Wnt信号从受体传递到下游效应因子。在经典Wnt信号通路中，Dvl被受体Frizzled召集到细胞膜上，与axin/GSK3/APC复合体结合，从而抑制细胞质内β-catenin的降解。Dvl2是一种具有胞质-胞核穿梭功能的蛋白，其稳定性受到多种因子的调控，包括泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体信号途径。

IRS1/2对Dvl2的调控作用

胰岛素受体底物（IRSs）是胰岛素信号系统的关键介导者，参与细胞的生长、分裂和代谢过程。IRS1/2是IRS家族中的重要成员，被认为在细胞增殖和上皮间质转化（EMT）中发挥主要作用。在本研究中，研究团队发现IRS1/2通过与Dvl2相互作用，能够提高Dvl2的蛋白质水平，从而促进经典Wnt信号通路的激活。具体而言，IRS1/2通过减少Dvl2的K63位点泛素化，抑制了自噬介导的Dvl2降解，进而稳定了Dvl2蛋白。

研究还发现，IRS1/2的过表达能够增强TCF4的转录活性，并上调Wnt信号通路的两个关键靶基因CYCLIN D1和c-MYC的表达，这些基因在细胞生长和代谢中起着重要作用。相反，耗尽IRS1/2会降低Dvl2的稳定性，抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性。

IRS1/2在EMT和细胞增殖中的功能

进一步的实验表明，IRS1/2能够响应Wnt信号刺激，促进EMT和细胞增殖。然而，当Dvl2被耗尽时，IRS1/2的这些功能将受到显著抑制。这表明IRS1/2通过稳定Dvl2在调控EMT和细胞增殖中发挥了关键作用。

研究意义

该研究首次揭示了IRS1/2通过调控Dvl2稳定性影响Wnt/β-catenin信号通路的分子机制，为进一步理解Wnt信号通路在细胞增殖和EMT中的作用提供了新的视角。此外，这一发现可能为相关疾病（如癌症、肥胖和糖尿病）的治疗提供新的潜在靶点。

参考文献

本文研究成果已发表在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry, JBC），发表日期为2023年3月10日。

作者简介

李毅，北京大学生命科学学院教授、博士生导师，主要研究领域包括病毒与宿主的相互作用、抗病毒机制研究以及细胞因子功能研究。

常智杰，清华大学生命科学学院教授、博士生导师，研究方向包括信号蛋白的泛素化降解调控、Wnt信号通路在细胞增殖与分化中的作用等。