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HIV（人类免疫缺陷病毒）自1983年首次发现以来，科学家们一直致力于寻找治愈方法。其中，结合基因疗法的HIV疫苗是重要且有希望的方向。HIV疫苗研制困难重重，但近期斯克利普斯研究中心的Farzan团队取得了突破性进展。本文将回顾基因工程HIV疫苗的发展历史与最新突破。

【1】研制HIV疫苗为何困难重重？

首先，HIV变种多，疫苗难以具有普适性。HIV分为HIV-1和HIV-2两种亚型，即使同一亚型在不同患者体内毒株也不同，针对某一毒株的疫苗或抗体往往不能适用于所有患者。其次，传统主动免疫思路行不通。经典疫苗开发使用非活性病毒诱导免疫力，但HIV隐藏了大部分抗体易识别的外部结构。因此，找到能激发免疫反应并对抗多种突变分子的分子十分困难。

以下介绍三个重要研究团队的工作。

【2】Philip Johnson团队：富有想象力的开端

既然无法通过主动免疫诱导免疫力，而被动免疫频繁注射抗体不现实，那么能否将表达HIV抗体的基因导入人体，使其持续表达抗体？这一想法早在2002年就被提出。宾夕法尼亚州费城儿童医院的Philip Johnson团队在《Journal of Virology》上发表论文：他们从艾滋病患者体内提取出能中和大量HIV-1的单克隆抗体，将表达这些抗体的基因导入无毒腺病毒AAV，再注射到小鼠肌肉细胞中。六个月后，小鼠血清中检测到高浓度HIV中和抗体。

结论一：AAV可作为载体将抗体基因导入人体，注入肌肉细胞后表达的抗体蛋白可进入血液，从而绕过免疫系统内源性表达大量HIV中和抗体。

随后，Johnson团队于2009年在《Nature》上发表成果：他们选取恒河猴的SIV病毒（类似HIV）进行实验，将编码免疫粘合素（immunoadhesins）的基因导入AAV并注入猴子体内。四周后，9只实验组猴子中有6只未被SIV感染，而6只对照组全部感染。

结论二：通过AAV转导基因的方法可使动物获得免疫力。

但仍有问题：1）实验组3只猴子未获得免疫力，原因不明；2）AAV在生物体内存活时间不明确，影响疫苗持久性；3）抗体分子可能引起免疫反应；4）SIV对抗体敏感，HIV模型效果未知。

【3】Baltimore团队：优化技术，让老鼠免疫HIV

诺贝尔奖得主David Baltimore团队在Johnson基础上进一步研究，将方法称为质粒化免疫防御（VIP）。他们优化了AAV载体，使其能长时间存活并持续表达抗体。在具有类似人类免疫系统的小鼠身上测试了5种抗体，其中b12和VRC01效果显著，即使HIV剂量比自然感染高100倍也能保护。52周后抗体水平仍高，表明单剂量可带来持久保护。

结论三：哺乳动物可通过基因疗法获得HIV免疫力，抗体表达可持续较长时间，为人体试验奠定基础。

【4】Farzan团队：设计高效人工蛋白质

Farzan团队根据HIV侵染细胞过程设计了新蛋白eCD4-Ig。HIV通过gp120与白细胞CD4受体结合，再与CCR5受体结合。eCD4-Ig由CD4和CCR5受体部分连接在抗体上构成，与病毒结合后阻止其感染细胞。试管实验表明，eCD4-Ig比所有已知自然HIV抗体更有效。研究者将编码eCD4-Ig的基因导入无毒病毒，感染4只猴子，使其产生大量eCD4-Ig。随后34周内，实验组猴子未感染艾滋病，对照组全部感染。

eCD4-Ig优势：1）动物体内无明显免疫排斥；2）试管中比自然抗体更有效；3）理论上HIV不易变异逃逸；4）与病毒保守区域结合，具有普适性。

质疑：Baltimore指出，eCD4-Ig是否在病人身上有效仍需验证。Johnson认为自然抗体可能已足够。Farzan表示将开展更多实验。

【结束语】

科学道路充满坎坷。基因疗法HIV疫苗前景广阔，Johnson和Baltimore团队已进入临床实验。但基因疗法存在潜在危险，需谨慎验证。科学家们不会放弃希望，终将点燃普罗米修斯之火，赢得与病毒的战斗。