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在老年人大脑中，淀粉样沉积物很少是“纯”的。除了阿尔茨海默病标志性的Aβ斑块和tau缠结外，medin——一种由MFG-E8蛋白片段形成的淀粉样蛋白，在超过90%的70岁以上人群血管中发现，并与Aβ在脑淀粉样血管病（CAA）中共定位。然而，这两种最常见的老化相关淀粉样蛋白之间是否存在直接的结构相互作用？2026年4月28日发表于 Nature Communications 的一项研究中，鲁汶大学VIB Switch实验室的Brajabandhu Pradhan及其同事，利用冷冻电镜（cryo-EM） 解析了Aβ40与medin在体外混合后形成的纤维原子结构。他们惊人地发现：在同一反应体系中，同时存在三种不同的纤维群体——包括一种具有Aβ42样特征的新型Aβ40多态体，以及首个全长medin纤维的原子结构。研究表明，medin的存在能够重塑Aβ的折叠景观，诱导出单独Aβ40无法形成的新型多态体。这一发现为理解混合淀粉样系统（如CAA）中不同蛋白的致病共谋提供了结构基础。

研究亮点速览

1. 结构解析突破：首次获得全长medin淀粉样纤维的原子分辨率（冷冻电镜）结构。

2. 意外发现：Aβ40与medin共组装时，除了已知的Aβ40多态体外，还出现了一种具有Aβ42样结构特征的Aβ40新多态体——其N端和C端区域均变得有序。

3. 三种纤维共存：在同一反应中明确区分出三种纤维群体：

   • 经典Aβ40纤维（单独时也形成）

   • Medin诱导的Aβ40新多态体

   • 全长medin纤维

4. 物理关联证据：免疫金标记和生化实验显示Aβ与medin存在物理上的共组装，但medin并未整合进Aβ的有序核心中——提示瞬时异型相互作用可能重定向了Aβ的折叠路径。

5. 病理意义：为CAA中Aβ与medin的共沉积机制提供了原子水平的解释，并暗示混合淀粉样系统可能具有独特的、不同于纯蛋白组的毒性构象。

背景：Medin——被忽视的“普遍存在”的淀粉样蛋白

Medin 是乳脂肪球表皮生长因子8（MFG-E8）蛋白的片段（具体为MFG-E8的残基247-357）。关键事实：

• 流行率：在超过90%的70岁以上人群的主动脉中可检测到medin沉积，几乎是普遍存在的老化标志物。

• 血管亲和性：medin沉积主要发生在血管壁，与脑淀粉样血管病（CAA）密切相关——CAA中Aβ也沉积在脑血管壁。

• 共定位：在CAA患者脑中，medin与Aβ经常共沉积在同一血管壁上。

• 致病性不明：此前不清楚medin与Aβ是否直接相互作用，以及这种相互作用是否改变了各自的结构和毒性。

最大障碍：长期以来无法获得medin纤维的高分辨率结构，也不知道在两种蛋白共存时，哪种蛋白的聚集占据主导，或是否形成异源纤维。

方法：冷冻电镜解析混合系统中的“结构群体”

研究者采用了一个精巧的“混合然后解析”策略：

1. 系统：将纯化的Aβ40（最丰富的Aβ亚型）与medin（重组全长肽段）在体外按一定比例混合，诱导共聚集。

2. 对照：单独Aβ40、单独medin的聚集。

3. 结构解析：使用冷冻电镜（cryo-EM） 和螺旋重构，达到原子分辨率（约3-4 Å）。

4. 三维分类：利用冷冻电镜的颗粒分类算法，将同一电镜网格上的数千个纤维片段分为不同的结构群体。

关键优势：能够直接从混合物中“无偏地”发现所有存在的纤维类型，而不需要预先分离。

核心结果：三种纤维，两种Aβ多态体，一种新的“Aβ42样”构象

▶ 纤维群体 #1：经典Aβ40纤维

• 结构与先前文献中报道的单独Aβ40形成的某种多态体一致。

• 表明medin的存在并未完全抑制Aβ40本身的聚集倾向。

▶ 纤维群体 #2：Medin诱导的Aβ40“Aβ42样”新多态体（★★★核心发现）

• 结构特征：与经典Aβ40纤维相比，这种新多态体的N端（约残基1-8）和C端（约残基35-40）区域变得高度有序，参与了更多的β-折叠相互作用。

• 为什么重要：

  • 已知 Aβ42（比Aβ40在C端多两个疏水残基）比Aβ40更容易聚集、毒性更强，且其构象中常含有有序的C端。

  • 本研究显示，单纯的Aβ40，在medin存在下，可以折叠成一种“类似Aβ42”的构象——即使它的序列仍然是40个残基。

  • 这表明medin充当了一种 “构象模板” ，迫使Aβ40采用一种能量上更低、更稳定的致病样折叠。

▶ 纤维群体 #3：全长medin纤维（首次原子结构）

• 首次揭示了medin纤维的核心折叠模式。

• 结构信息将有助于：设计特异性结合medin的示踪剂（用于成像）、理解medin的传播机制、筛选抑制medin聚集的小分子。

▶ Aβ与medin的物理关联

• 免疫金标记：用抗medin抗体和金颗粒标记后，在纤维上观察到medin信号，且这些纤维也带有Aβ抗体标记。

• 但：在Aβ纤维的有序核心区域内，未解析到medin的密度。意味着medin并没有成为Aβ纤维核心的一部分。

• 支持机制：

  • 机制A（瞬时异型相互作用）：medin通过短暂、低亲和力的相互作用，引导Aβ40进入一种新的折叠路径，但medin自身随后被排除。

  • 机制B（部分整合）：极少量medin被整合入纤维，但处于无序状态或在核心外围，因此冷冻电构重建中不可见。

  • 两种机制不互斥。

定量与结构信息

病理与治疗意义

1. CAA中的结构异质性：CAA患者血管中的Aβ沉积可能并非单一的纤维类型，而是包含由medin诱导产生的、毒性更强的Aβ多态体。这解释了为什么CAA患者的血管病变程度与单纯Aβ沉积量不完全相关。

2. 淀粉样蛋白的“交叉播种”：本研究展示了一种无害或低风险的 amyloid（medin）能够重塑高风险 amyloid（Aβ）的构象景观。类似的机制可能存在于其他混合淀粉样病变中（如tau与α-突触核蛋白、TDP-43与FUS）。

3. 治疗靶点新思考：

   • 仅靶向Aβ可能不够：medin本身也是一个潜在靶点，因为其存在会改变Aβ的结构。

   • 筛选抑制剂时，应使用混合聚集系统而非单蛋白系统，以避免遗漏特定于混合物的多态体。

   • 针对Aβ42 C端有序区域的抗体或小分子，可能对medin诱导的Aβ40新多态体同样有效——值得测试。

4. 诊断影像学：medin的原子结构可助力开发特异性medin PET示踪剂，以在活体中区分Aβ与medin的贡献——对CAA和其他血管淀粉样病的鉴别诊断至关重要。

作者与资助

• 通讯作者：Frederic Rousseau, Joost Schymkowitz（VIB Switch实验室，鲁汶大学）

• 第一作者：Brajabandhu Pradhan（FWO初级博士后）

• 重要资助：FWO（G0C3522N）、美国国立卫生研究院 R01AG079234、德国卓越战略（SyNergy EXC 2145）

• 冷冻电镜设施：布鲁塞尔电子冷冻显微镜（BECM）、钻石光源（Diamond Light Source）、利兹大学冷冻电镜设施

论文信息

原文标题：Atomic structures of medin and Aβ fibrils reveal polymorphic remodeling in mixed amyloid systems
作者：Pradhan, B., Kumar, S.T., Wagner, J. et al.
期刊：Nature Communications (2026)
DOI：10.1038/s41467-026-72515-4