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经过超过半个世纪的化学挑战，麻省理工学院（MIT）的化学家们终于成功全合成了真菌天然产物verticillin A。这一里程碑式的成果不仅解决了合成化学中的一个长期难题，更催生了针对儿童脑癌——弥漫性中线胶质瘤（DMG）的潜在新疗法。相关研究于近日发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。

破解脆弱分子的合成密码

Verticillin A最初于1970年从真菌中分离得到，其结构由两个完全相同的片段通过二聚化形成，包含10个环和8个手性中心。与2009年Movassaghi实验室已成功合成的类似物(+)-11,11'-dideoxyverticillin A相比，verticillin A仅多出两个氧原子，但正是这两个氧原子使其合成难度陡增。“这两个氧原子极大地限制了化学转化的操作窗口，使分子变得极其脆弱和敏感，”MIT化学系教授、该研究的共同资深作者Mohammad Movassaghi解释道。

研究团队最初尝试沿用合成(+)-11,11'-dideoxyverticillin A的策略——在二聚化反应后期再引入关键的碳-硫键。然而，对于verticillin A，这种顺序导致立体化学错误。经过反复探索，他们意识到必须彻底改变成键顺序。“成键事件的时机绝对关键，我们必须显著改变键形成事件的顺序，”Movassaghi强调。新合成路线从β-羟基色氨酸衍生物出发，早期引入含有两个碳-硫键和二硫键的官能团以控制立体化学，但敏感的“二硫键”必须被“掩蔽”为硫醚以保护其不被后续反应破坏，待二聚化完成后再重新生成。整个合成从起始原料到最终产物共需16步。

靶向儿童脑癌的新武器

合成成功后，研究团队进一步制备了多种verticillin A衍生物，并与Dana-Farber癌症研究所合作，在多种弥漫性中线胶质瘤（DMG）细胞系中进行了测试。DMG是一种罕见的、主要发生于儿童的脑干肿瘤，目前几乎没有有效的治疗手段。结果显示，对verticillin衍生物最敏感的DMG细胞系，其共同特征是高水平表达一种名为EZHIP的蛋白。EZHIP此前已被确定为DMG的潜在药物靶点，参与DNA甲基化调控。

机制研究发现，verticillin衍生物通过结合EZHIP，上调了组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）水平，从而诱导癌细胞进入程序性死亡（凋亡）。其中，N-磺酰化的(+)-11,11'-dideoxyverticillin A和N-磺酰化的verticillin A表现最为突出，N-磺酰化修饰通过添加含硫和氧的官能团，显著增强了分子的稳定性。“天然产物本身并非最有效的，但正是天然产物的全合成使我们能够制造这些衍生物并对其进行研究，”Movassaghi指出。

迈向临床前与更广阔的应用

Dana-Farber团队目前正致力于进一步验证verticillin衍生物的作用机制，并计划在儿童脑癌动物模型中开展测试。共同资深作者、Dana-Farber癌症研究所/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心的医学副教授Jun Qi表示：“天然化合物一直是药物发现的宝贵资源，我们将通过整合化学、化学生物学、癌症生物学和患者护理方面的专业知识，全面评估这些分子的治疗潜力。”他补充道，研究团队已在超过800种癌细胞系中对先导分子进行了谱系分析，以更广泛地理解其在其他癌症中的功能。

这项突破性研究不仅攻克了困扰化学界50余年的合成难题，更为开发针对弥漫性中线胶质瘤等难治性癌症的新型靶向疗法打开了大门。