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一块猪肺苍白地躺在碎冰上，6小时前，美国马里兰大学医学院的外科医生将其从一头成年猪身上移除。如果幸运，它将很快恢复生命，变成鲜艳的红色，并在一只6岁狒狒的胸腔内继续工作。助手将肺递给Lars Burdorf和外科医生同事，他们正把手伸进狒狒被打开的胸腔。随后，团队开始了艰苦的过程：将该器官与狒狒气管连接，并缝合相应的动脉和血管。这场持续5小时、花费5万美元的手术，只是更长时间试验中的一个数据点，涉及几十家实验室和数十年的免疫学研究及基因工程，旨在产生稳定且安全的器官来源用于人类移植。如果狒狒的免疫系统能容忍替代的肺，这将是团队走在正确轨道上的迹象。

马里兰实验室负责人Robin Pierson表示，实验室已开展约50例从猪到灵长类动物的移植，测试猪体内改造基因和灵长类动物中免疫抑制药物的不同组合。即便如此，团队也未让任何灵长类动物存活超过数天。免疫系统的复杂性和猪病毒感染的可能性非常可怕，导致本世纪初大型公司退出该领域。

如今，得益于免疫抑制药物的改进和CRISPR/Cas9等基因组编辑技术的进步，这一趋势或许正在逆转。这些技术使科学家能更迅速、准确地编辑导致排异或感染的猪基因。今年10月，波士顿生命科学公司eGenesis宣布一次性编辑了猪基因组中的62个位点。

悠久的历史

至少自上世纪60年代起，外科医生便尝试将狒狒和黑猩猩的肾脏植入人体，但几乎未成功——病人在数月内死亡，通常因免疫系统攻击并排斥移植器官。然而，异种器官移植的想法始终存在。支持者认为，它将拯救全球每年在等待合适人类供体时死去的数万人的生命。

当关于非人类器官被排斥的细节在上世纪90年代开始出现时，移植领域已作好准备。1993年，匹兹堡大学外科医生David Cooper及其同事发现，大多数人类免疫反应指向单一的猪抗原：α-1,3-半乳糖糖分子，位于细胞表面，能在几分钟内引发器官排异。α-1,3-半乳糖基转移酶是产生这种糖所必需的，敲除该酶基因应能缓和反应。

对于大型制药公司，此项发现和移植医学的其他进展使问题看上去更易处理。时任瑞士诺华公司移植和免疫学业务总监Geoffrey MacKay介绍，1996年该公司开始大量投资异种器官移植研究。“他们不仅想缓解器官短缺，还想通过转基因猪真正解决该问题。”目前，MacKay是eGenesis公司的临时首席执行官。

不过，免疫系统被证实比预想的更复杂。接受猪器官的狒狒从未存活超过几周，即使研究人员能用药物抑制α-gal的产生。第二个主要问题是感染风险。即便猪能被保持在完全无菌的环境中，猪基因组也布满几十种休眠的转录病毒（PERV）。关于它们能否在人体中变得活跃，研究结果一直相互矛盾。

接下来的10年，该领域业务变得暗淡，至少对于实体器官移植来说。与此同时，一些研究团队和初创公司开始从事猪组织移植：与实体器官相比，这是一个简单得多的目标，因为免疫反应不那么严重。初露端倪的还有产生胰岛素且可能被移植到糖尿病患者体内的猪胰岛细胞。

世代游戏

Cooper表示，这一过程是缓慢的。它通常需要几代繁育，才能敲除猪体内一个特定基因的两个拷贝。删除多个基因或将其换成人类基因需要更多代，因为每一代都含有拥有不同组合改造基因的猪。

这便是为何那么多人对CRISPR/Cas9等精准基因组编辑工具如此兴奋。CRISPR/Cas9能一下子精准地剪掉猪胚胎中一个基因的两个拷贝。“我们第一次敲除猪的α-gal花费了3个整天。”印第安纳大学移植外科医生Joseph Tector表示，“现在，我们能在150天内从头开始生产一头新的猪。”他的团队最近利用CRISPR同时敲除了猪的两个基因。目前，研究人员正开始将利用CRISPR改造的猪器官移植到已存活了3个多月的猕猴身上。

明尼苏达大学移植外科医生Bernhard Hering介绍，最终基因编辑或许甚至能消除免疫抑制的需要。他的团队正利用CRISPR创建不需要药物便能被移植的猪胰岛。而最早的商业化胰岛可能来自活细胞技术公司（LCT）开发的技术。这是一家位于新西兰奥克兰的生物科技公司，已设计出将猪胰岛细胞装入凝胶状“露珠”内的过程，从而保护它们免受人体免疫系统攻击。部分由于LCT在微囊化胰岛上取得的成功，很多人希望胰岛细胞将成为首个进入临床试验的基因改造组织。一家非营利性组织已建造了饲养Hering所培育猪的无菌设施。

技术复苏

2014年，联合治疗公司和由基因组测序开创者Craig Venter创建的加州生物科技企业——合成基因组（SGI）达成一项5000万美元的合作。SGI还在改造能以一种不同方式躲避排异的组织，而非简单地敲除抗原。比如，基因改造的猪细胞能产生充当“分子海绵”作用并且吸走人类免疫信号因子的表面受体。SGI哺乳类动物合成生物学组负责人Sean Stevens介绍，CRISPR和其他方法还使得研究人员作出一些微调，比如降低某个基因的表达，而非完全将其删除。今年9月，联合治疗承诺再出资5000万美元。

澳大利亚墨尔本圣文森特医院免疫学家Peter Cowan正采用一种不同的方法。他的团队培育出能产生针对人体免疫细胞的抗体。在他们的设计中，抗体只能通过移植的干细胞产生，以确保免疫系统仅在该器官附近被抑制。

今年4月，eGenesis由哈佛大学威斯研究所的生物工程师Luhan Yang和遗传学家George Church创立。MacKay表示，公司计划明年开始将器官移植到灵长类动物身上。为此，Church介绍，公司已培育出拥有对细胞表面抗原和其他因子进行了20多处基因改变的胚胎，并且作好了将其移植到母猪体内的准备。公司最初发布的其中一项成果利用CRISPR使猪肾脏细胞内PERV基因失活。研究人员后来将这些细胞的细胞核转移到猪胚胎内。

凑巧的是，极少有该领域的研究人员将PERV问题视为一个主要的安全顾虑。马萨诸塞州总医院传染病专家Jay Fishman介绍，这种病毒在人体组织中的复制性很差，而将其散播的风险事实上是不存在的。他表示，研究人员追踪了接受未受监管猪皮肤移植的几十人，发现似乎没有人患上这种病。

不过，对付PERV或许有着监管上的必要性。美国食品和药物管理局（FDA）表示仍在担心PERV引发疾病的可能性。当然，还有其他病原体需要担心。澳大利亚国立大学传染病专家Peter Collignon表示，大多数严重的流行性疾病始于能“跳”到人身上的动物病原体。

除非异种器官移植被证实是非常安全的，否则FDA建议它们应当被限制在生命受到威胁且没有其他选择的患者当中。同时，将来自基因改造猪的器官推向市场会更加困难，因为监管者必须审批用于培育这种动物的基因构建体和器官本身。