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伴随诊断（Companion Diagnostics, CDx）是指利用体外诊断设备或影像学工具，为治疗性产品提供安全性和有效性的指示信息。伴随诊断已成为肿瘤科医生不可或缺的工具。据预测，全球体外诊断市场将从2014年的314亿美元增长至2019年的873亿美元。

在药物临床试验阶段，伴随诊断具有重要的用药指导作用：一方面可提高治疗响应准确度，另一方面通过对患者进行用药分层，识别适宜人群，从而节省医疗开支。伴随诊断测试不仅能检测分子靶标的存在，还能监测药物脱靶效应，预测不良反应及潜在毒性。

对于制药企业而言，在药物开发中采用伴随诊断可显著提高临床试验成功率。一项针对1998年至2012年间676例非小细胞肺癌（NSCLC）患者、涉及199种药物化合物的分析显示，III期临床试验的成功率仅为28%，但基于伴随诊断生物标志物指导的试验成功率可提升至62%。因此，研究者认为在III期临床试验中采用伴随诊断能有效提高药物研发成功率。

监管视角

美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤科II类治疗产品医学监管官Patricia Keegen博士指出，FDA仅要求针对部分特殊遗传基因或生物靶标进行伴随诊断，且仅适用于癌症或特定疾病患者，而非所有患者。伴随诊断有助于患者治疗，甚至可监测药物不耐受或副作用。因此，FDA将伴随诊断列为III类医疗器械（最严格审核标准），每款伴随诊断试剂上市前必须通过PMA（上市前申请许可）。

2014年8月6日，FDA发布了期待已久的《体外伴随诊断试剂指南》（Guidance for Industry and FDA Staff: In Vitro Companion Diagnostic Devices），明确规定：在要求进行体外伴随诊断的情况下，若诊断试剂未获批或不合格，FDA将不再批准相关治疗性产品。药企与诊断试剂的紧密合作成为FDA批准“药企-诊断”产品的关键推动力。全球知名诊断试剂开发商包括罗氏诊断、雅培实验室、安捷伦、凯杰、赛默飞世尔和Myriad Genetics。

治疗方案选择

目前，市场上尚无基于NGS的肿瘤伴随诊断试剂获批。所有已批准的检测均基于PCR、免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）等技术。尽管FDA正考虑批准基于Illumina MiSeqDx平台的囊性纤维化患者分型诊断，但DAKO顾问Jan Trøst Jørgensen在2013年指出，采用NGS进行靶向抗癌药物伴随诊断仍面临诸多挑战。

Foundation Medicine（FMI）认为，基于癌症基因组特征的方法必须能帮助医生检测患者治疗情况，并提供改善治疗的个体化方案，否则伴随诊断意义有限。FMI的首款临床试验产品对编码区内315个癌症相关基因及28个常导致重排或突变的内含子基因进行测序，这些基因被认为是实体瘤的主要突变驱动因素。

TRK融合癌症

2015年7月，美国科罗拉多大学癌症研究中心与Loxo Oncology共同发布了针对TRKA、TRKB或TRKC基因改变的晚期实体瘤患者的数据，描述了首例采用LOXO-101进行I期临床试验对原肌球蛋白受体激酶（TRK）的疗效。同年10月，该公司宣布启动LOXO-101的II期“篮子”临床试验，招募TRK融合的晚期癌症患者。“篮子”试验是一种新型临床试验设计，根据癌症的共同遗传学特征而非解剖学部位招募患者。LOXO-101是临床上唯一的选择性TRK抑制剂，其II期试验将招募8种TRK融合的肿瘤类型：非小细胞肺癌、甲状腺癌、肉瘤、结直肠癌、唾液腺癌、胆管癌、原发性中枢神经系统肿瘤及其他实体肿瘤。

FDA体外诊断和放射卫生办公室主任Elizabeth Mansfield博士指出，FDA对伴随诊断的视角不断进化。尽管许多问题已得到解决，但随着肿瘤生物学认知和诊断技术的快速发展，FDA在伴随诊断判定方面面临持续挑战。然而，基于NGS测序的伴随诊断无疑是未来趋势，值得期待。