生物行移动版

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员近日在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上发表了一项突破性研究，展示了一种实验性基因疗法如何通过全身递送的方式，有效保护中枢神经系统免受TDP-43蛋白病变引起的毁灭性认知衰退和结构损伤。这项研究提出了一种以神经元为中心的治疗路径，利用一种经改造的无害病毒，将SynCav1基因递送至整个大脑和脊髓。

TDP-43：神经退行性疾病的“隐形引擎”

尽管TDP-43并非家喻户晓的蛋白质，但神经科学家们越来越认识到它是年龄相关脑部疾病中最重要的因素之一。TDP-43的异常积累已被证实与肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称卢伽雷氏症）和额颞叶痴呆（FTD）密切相关。FTD近年来因演员布鲁斯·威利斯在2023年被诊断出该病而受到广泛公众关注。研究人员估计，超过一半的阿尔茨海默病（AD）病例中也存在TDP-43的异常积累，并且它的存在与更快的认知衰退、更严重的大脑萎缩和记忆丧失相关。传统的神经退行性疾病治疗方法主要集中在清除有毒蛋白质的积累上，但往往因为潜在的神经元已经失去了承受代谢压力的能力而失败。这项新研究彻底颠覆了这一范式：它不试图清除有毒蛋白，而是通过增强神经元的内在韧性，使其即使在有毒蛋白存在的情况下也能承受严重的疾病相关压力。

SynCav1基因疗法：从全身递送到神经元保护

该疗法利用一种经改造的无害病毒作为载体，将名为SynCav1的有益基因递送至脑细胞。与大多数针对大脑和脊髓的基因疗法严重依赖直接组织注射不同，这种方法使用了一种可以通过全身递送的新型病毒。这种病毒能够成功穿越血脑屏障，上调整个大脑和脊髓中Caveolin-1的表达。Caveolin-1是一种关键的神经保护蛋白，它组织关键的信号通路并保护膜脂筏——神经元用于相互通讯的亚细胞结构。研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校麻醉学教授、退伍军人事务部圣地亚哥医疗系统研究职业科学家Brian Head博士指出：“许多针对神经退行性疾病的疗法都专注于清除有毒蛋白质，但神经元也在失去应对这种压力的能力。我们的研究结果表明，增强神经元自身的韧性本身可能是一种强大的治疗策略，即使有毒蛋白质已经存在。”

在小鼠模型中测试该疗法时，研究人员发现：SynCav1能够穿越血脑屏障，并在整个大脑和脊髓的神经元中提升Caveolin-1的表达；在接受治疗的小鼠中，SynCav1保留了学习、记忆和恐惧消退能力——恐惧消退是指人或动物在反复暴露于恐惧刺激后变得不那么害怕的过程；在接受治疗的小鼠中，SynCav1降低了皮层和海马体中病理性TDP-43的水平，这些大脑区域与高级认知功能、自主运动和社会行为相关；该疗法在细胞内部也显示出益处，包括保护能量生产结构（线粒体）和保留神经元细胞用于相互通讯的亚细胞结构（膜脂筏）。研究的共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校麻醉学助理教授Shanshan Wang医学博士表示：“这项研究为我们提供了关于神经退行性变过程中大脑内部真实情况的重要新机制线索。我们发现，TDP-43不仅积累在错误的亚细胞区室（即膜脂筏）中，而且还破坏了神经元相互通讯所必需的细胞过程。SynCav1似乎有助于保护这种分子机器和亚细胞定位。”

虽然还需要更多的研究来完善这种方法，然后才能应用于患者，但这些发现证明了SynCav1作为一种以神经元为中心的治疗候选药物的潜力，可以应用于多种神经退行性疾病。Head博士补充道：“特别令人兴奋的是，我们在多个层面——行为、突触、轴突、膜信号和线粒体结构——都观察到了保护作用。这种广泛的神经保护正是TDP-43相关痴呆等复杂疾病所需要的，我们很高兴能继续探索其潜力。”