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一个国际研究团队成功阐明了肉芽肿性皮肤病的关键免疫学和生化机制。最近发表在《科学进展》上的这些发现，为结节病和环状肉芽肿等疾病确定了新的治疗靶点。该研究使用结节病和环状肉芽肿患者的皮肤活检样本，并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）进行分析。在肉芽肿（被免疫细胞包围的炎症细胞簇）中，研究人员发现巨噬细胞是主要的细胞类型。这些肉芽肿相关巨噬细胞表达高水平的ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）——一种参与脂肪酸合成（从头脂肪生成）的酶。在葡萄糖存在的情况下，巨噬细胞会利用ACLY产生衣康酸（ITA），而衣康酸会抑制巨噬细胞的糖酵解和三羧酸（TCA）循环。这会导致巨噬细胞进入一种代谢状态，使其能够长期存活（“马拉松模式”），而不是发生凋亡。抑制ACLY（使用BMS-303141或通过siRNA）可使肉芽肿相关巨噬细胞对凋亡（程序性细胞死亡）重新敏感，并减少肉芽肿的形成。这些发现将ACLY确定为治疗结节病和环状肉芽肿的新治疗靶点。

肉芽肿性皮肤病

肉芽肿是巨噬细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞的聚集体，它们会形成炎症结节。肉芽肿性皮肤病包括：结节病（一种病因不明的多系统炎症性疾病）、环状肉芽肿（一种良性、通常为自限性的皮肤病）以及类脂质渐进性坏死（通常与糖尿病有关）。目前的治疗包括：外用或皮损内皮质类固醇、口服皮质类固醇（泼尼松）、以及其他免疫抑制剂（甲氨蝶呤、霉酚酸酯、英夫利西单抗（TNF抑制剂））。

巨噬细胞代谢

巨噬细胞在对炎症刺激（如IFN-γ、LPS）作出反应时，会发生代谢重编程，其特征是：糖酵解增强（“瓦博格效应”），以及三羧酸（TCA）循环的中断（在柠檬酸处）。ATP柠檬酸裂解酶（ACLY） 是催化从柠檬酸生成乙酰辅酶A（脂肪酸合成所需）的酶。

主要发现

1. 肉芽肿中的巨噬细胞表达高水平的ACLY

对结节病和环状肉芽肿患者的皮肤活检进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，肉芽肿相关巨噬细胞中ACLY的表达上调（2-5倍）。

2. 葡萄糖驱动的衣康酸（ITA）合成

在葡萄糖存在的情况下，巨噬细胞会利用ACLY来合成衣康酸（ITA）。衣康酸（ITA）会抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），从而抑制糖酵解和三羧酸（TCA）循环。这会导致巨噬细胞进入一种代谢状态，使其能够长期存活（“马拉松模式”）。

3. ACLY抑制可诱导细胞凋亡

在巨噬细胞中，通过siRNA敲低ACLY，或使用ACLY抑制剂（BMS-303141）进行处理，可降低衣康酸（ITA）的水平，并导致细胞凋亡（通过TUNEL染色评估）。这一现象可被琥珀酸类似物（二甲基苹果酸）所逆转。

临床意义

1. 新治疗靶点

ACLY抑制剂（如BMS-303141、NDI-091143）可被开发用于治疗结节病、环状肉芽肿和其他肉芽肿性疾病。

2. 老药新用（Drug repurposing）

贝派地酸（Bempedoic acid）是一种用于治疗高胆固醇血症（降低低密度脂蛋白（LDL））的ACLY抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准。因此，贝派地酸可在结节病或环状肉芽肿患者中开展临床试验。

未来方向

1. 动物模型：在肉芽肿性皮肤病的动物模型中（例如，使用念珠菌或分枝杆菌抗原刺激的小鼠），测试ACLY抑制剂（BMS-303141）的疗效。

2. 临床试验：在结节病或环状肉芽肿患者中开展贝派地酸的II期临床试验。

3. 局部用药：开发用于治疗局限性肉芽肿的ACLY抑制剂外用制剂。

结论

这项发表在《科学进展》上的研究发现，肉芽肿相关巨噬细胞表达高水平的ACLY，以合成衣康酸（ITA），从而使它们能够长期存活（“马拉松模式”）。 抑制ACLY可诱导这些巨噬细胞凋亡，并减少肉芽肿的形成。因此，ACLY抑制剂可能是治疗结节病、环状肉芽肿和其他肉芽肿性疾病的新型药物。