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在抗击癌症的征途中，免疫疗法已展现出革命性的力量，但如何高效、稳定地生产出足够数量的“战士”细胞，始终是制约其广泛应用的瓶颈。近日，南加州大学（USC）凯克医学院的科学家们带来了一项令人振奋的突破，他们成功解锁了一种能够持续供应抗癌免疫细胞的新方法，相关研究成果发表于国际顶级期刊《细胞》（Cell）。这项研究并非直接改造成熟的免疫细胞，而是将目光投向了它们的“祖先”——一种名为粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）的前体细胞。

破解巨噬细胞疗法的“制造难题”

巨噬细胞，作为人体免疫系统的“第一响应者”，天生具备侵入肿瘤、吞噬癌细胞并激活更广泛免疫反应的能力，这使得它们成为对抗实体瘤的理想候选者。然而，将巨噬细胞转化为可靠的疗法一直困难重重。论文指出，成熟的巨噬细胞在体外难以大量扩增，基因改造难度大，在冷冻和储存过程中易受损，且输入体内后往往聚集在肺和肝脏等器官，难以有效分布到肿瘤部位。正如论文通讯作者、USC干细胞生物学与再生医学教授应其龙（Qi-Long Ying）博士所言：“成熟巨噬细胞的这些特性，使其在制造和临床应用上充满了挑战。”

研究团队另辟蹊径，他们没有直接处理“成品”巨噬细胞，而是选择了它们的“前体”——GMP。GMP是已经定向分化为巨噬细胞及其他相关免疫细胞的祖细胞。在传统认知中，长期自我更新是造血干细胞（HSC）的专属特性，而祖细胞在分化过程中会逐渐丧失这一能力。然而，这项研究颠覆了这一观点。第一作者、应其龙实验室的史悦（Shi Yue）博士及其合作者发现，通过使用一种特定的化学混合物，他们可以在实验室中维持GMP的长期生长，而不会使其过快分化。令人惊讶的是，即使经过长期培养，这些GMP仍然保持着其细胞和分子身份，并能够持续产生功能性的巨噬细胞和其他免疫细胞。应其龙教授解释道：“我们发现，在合适的条件下，GMP也能实现自我更新，大量分裂的同时保持其身份和产生功能性免疫细胞的能力。这为我们工程化细胞疗法提供了一个可规模化扩增的起点。”

工程化GMP：从“种子”到“武器”

在解决了“量”的问题后，研究团队开始赋予这些GMP“精准打击”的能力。他们利用基因工程技术，为GMP装载了嵌合抗原受体（CAR），使其能够识别癌细胞表面的特定标志物。更巧妙的是，部分GMP还被额外添加了一种免疫激活信号，旨在招募附近的免疫细胞，激活肿瘤杀伤性T细胞，从而放大机体自身的抗肿瘤防御能力。这种“双重武装”的策略效果显著。值得注意的是，即使供体细胞和受体在免疫学上不匹配，这种添加的免疫激活信号依然有效。这意味着，未来这些细胞可以提前从健康供体中制备并储存，成为一种“现货型”疗法，无需为每位患者进行个性化生产，这将极大降低成本并缩短治疗等待时间。

在随后的动物实验中，经过培养和工程化改造的小鼠和人类GMP被注入患有血液癌和实体瘤的小鼠体内。结果显示，这些GMP成功在骨髓等造血生态位中“安家落户”，并持续产生工程化的巨噬细胞和其他免疫细胞。由于GMP能够持续从这些生态位中产生新的免疫细胞，它们避免了基于成熟巨噬细胞的疗法（包括近期临床试验中）所面临的快速清除问题。在多种小鼠肿瘤模型中，CAR工程化的GMP显著延缓了疾病进展，而同时携带CAR和免疫激活信号的GMP则展现出更强大的治疗效果。斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所所长Ravi Majeti博士评价道：“这种扩增和工程化GMP的方法，为众多转化应用打开了大门，其潜力不亚于T细胞的扩增和工程化。我们已经证明了这些细胞可以被工程化以驱动多种强效功能，未来还有更多值得探索。”

这项研究的应用前景并不仅限于癌症。在慢性肉芽肿病（一种遗传性免疫缺陷病）的小鼠模型中，输注的GMP成功恢复了其抗细菌防御能力。这进一步证明了该平台的通用性和强大潜力。应其龙教授总结道：“我们的研究表明，免疫疗法的未来可能不仅取决于设计更好的CAR受体，还取决于选择正确的细胞发育阶段。” 这项研究不仅为细胞免疫疗法提供了一种全新的、可规模化生产的“武器库”，更深刻挑战了我们对血细胞发育可塑性的传统认知，为再生医学和免疫治疗领域开辟了崭新的方向。