哥伦比亚大学的研究人员近日揭示了一项能够解释为何某些高风险人群能够免受阿尔茨海默病侵害的生物学机制。这一最新发现指向了一种能够保护大脑血管免受损伤的罕见基因突变，有望为开发阿尔茨海默病的新型疗法开辟道路。
这项研究建立在研究团队两年前发表的关于 APOE ε4（一种与阿尔茨海默病风险密切相关的基因变异）的研究基础之上。科学家当时发现，部分携带 APOE ε4 的个体同时拥有纤维连接蛋白（fibronectin，简称 FN1）基因的罕见保护性突变。
纤维连接蛋白是一种有助于维持组织结构的多功能蛋白质。然而，在携带 APOE ε4 的人群中，过量的纤维连接蛋白会在大脑血管周围积聚，从而可能破坏被称为血脑屏障的关键保护系统。而这种罕见的 FN1 突变似乎能够限制这种蛋白质的过度积聚及其相关的血管损伤。
这一早期发现带来了一个引人入胜的假设：如果科学家能够开发出一种疗法，来模拟这种罕见突变所带来的天然保护作用，将会怎样？近期发表在《Nature Aging》杂志上的一项新研究通过阐明过量纤维连接蛋白如何破坏大脑保护屏障，并揭示干预这一过程的潜在途径，使这种可能性向现实迈进了一步。
该研究的通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院神经病学系神经科学教授 Caghan Kizil 表示：“这项新研究将我们从一个基因线索引导至具体的疾病机制。我们过去知道纤维连接蛋白的变化可以抵御阿尔茨海默病，但并不清楚过量的纤维连接蛋白为何有害。本研究为我们提供了详细的分子机制，并据此提出了重现这种天然保护作用的构想。”
阿尔茨海默病风险基因如何削弱血脑屏障
血脑屏障是血液循环与大脑之间的一道精密保护屏障。它由包围大脑血管的紧密相连的细胞构成，能够严格调节哪些物质可以进入脑组织，同时维持清除潜在有害废物所需的微环境。当该屏障受损或通透性过高时，原本应被阻挡在外面的物质便能轻易进入大脑，从而引发炎症及其他与神经系统疾病（包括阿尔茨海默病）相关的病理过程。
为了探究纤维连接蛋白的作用，哥伦比亚大学团队结合了多种先进的研究方法。他们利用基因和表观遗传学分析检查了人脑组织和脑脊液；采用单细胞测序技术观察单个细胞的活动；通过空间成像研究生物学变化在组织中的具体发生位置；并在干细胞模型、三维血管培养物以及斑马鱼和小鼠模型中进行了验证实验。
尽管方法多样，但所有实验结果均指向同一机制：APOE ε4 会促进大脑血管周围纤维连接蛋白的产生与积聚。在被基因工程改造携带人类 APOE ε4 的小鼠大脑中，研究人员测得的纤维连接蛋白含量几乎是携带另一种常见基因变异 APOE ε3 小鼠的两倍，且伴随有血脑屏障通透性增加（即发生“泄漏”）的证据。
科学家揭示纤维连接蛋白导致脑损伤的过程
一项关键实验证明，纤维连接蛋白不仅仅是受损血管周围的无辜“旁观者”，而是直接参与了脑损伤的过程。研究人员特异性地增加了星形胶质细胞（负责维持血脑屏障和大脑正常功能的支持细胞）中的人类纤维连接蛋白。结果显示，仅增加这些细胞中的纤维连接蛋白就足以破坏屏障的完整性，使其通透性增高；相反，减少纤维连接蛋白则能改善屏障的正常功能。
Kizil 实验室的副研究员、共同第一作者 Prabesh Bhattarai 指出：“动物实验使我们超越了单纯的关联性研究。当我们在星形胶质细胞中增加纤维连接蛋白时，屏障通透性增加；而当我们减少纤维连接蛋白时，屏障功能随之改善。”
随后，研究团队深入探讨了导致这一损伤的分子事件。他们发现，过量的纤维连接蛋白通过激活整合素（帮助细胞感知并响应微环境的蛋白质）以及粘着斑激酶（FAK），干扰了细胞间的正常通讯。这些异常信号进一步扰乱了由 VEGF、HBEGF 和 IGF1 组成的生长因子网络。尽管生长因子通常与细胞发育和修复相关，但这些特定的信号分子在维持星形胶质细胞与血管细胞协同维护健康血脑屏障方面同样起着关键作用。
Kizil 实验室的另一位共同第一作者、副研究员 Elanur Yilmaz 表示：“单细胞分析使我们能够检查维持大脑血管的不同细胞中的这一信号通路。我们在实验模型和人类阿尔茨海默病组织中观察到了相同的生物学模式，这使得该机制尤为令人信服。”
人类大脑证据强化了与阿尔茨海默病的联系
更为重要的是，研究人员在人脑样本中也发现了类似的生物学紊乱迹象，表明在实验室实验中识别出的病理过程同样存在于携带 APOE ε4 的阿尔茨海默病患者体内。对脑组织和脑脊液的分析显示，纤维连接蛋白水平升高与星形胶质细胞的炎症反应密切相关。遗传学和基因调控分析也将 FN1 基因与血管疾病以及涉及 VEGFA（维持健康脑血管的重要生长因子）的变化联系起来。这些独立人类数据集的吻合，进一步强力证明了纤维连接蛋白确实参与了 APOE ε4 相关的血管病变过程。
罕见的基因防御有望启发新型阿尔茨海默病疗法
由于 APOE ε4 是阿尔茨海默病最强的常见遗传风险因子（约五分之一的人携带至少一个该基因拷贝），这些发现具有深远的潜在临床意义。虽然携带 APOE ε4 并不意味着必然患病，但它显著增加了发病几率。理解为何某些携带者能够安然无恙，有望为疾病的预防和治疗提供新机遇。
最新的研究结果提出了几种可能的干预策略：一是防止有害剂量的纤维连接蛋白在大脑血管周围积聚；二是阻断由过量纤维连接蛋白触发的异常细胞信号；三是恢复允许星形胶质细胞和血管细胞维持血脑屏障的生长因子信号传导。
然而，将这一发现转化为实际疗法需要谨慎。纤维连接蛋白在全身发挥着重要作用，包括支持组织结构和帮助受损组织愈合。因此，任何未来的治疗都必须精准靶向其有害的积聚或病理效应，同时不干扰这些有益的生理功能。
项目合作者、神经病学系主任 Richard Mayeux 总结道：“通过展示纤维连接蛋白如何促进早期血管损伤，这项研究为我们提供了新的治疗靶点，并带来了评估治疗是否有效的潜在方法。从临床角度来看，它将阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因子与一个可能干预的早期疾病过程紧密联系在了一起。”尽管这些潜在疗法仍处于实验阶段，但这一发现为阿尔茨海默病研究开辟了一条充满希望的新方向。