生物行移动版

在弗吉尼亚理工大学的实验室里，研究生Megan Sweet正花费大量时间制备极薄的肿瘤组织切片。她在冷藏金属腔室内工作，小心地将约小指指甲大小的肿瘤块调整至锋利刀片前。"关键在于精细调节，确保切出均匀的切片，"Sweet说道。每一片都被切得薄到可以让光线穿透，随后被转移到玻璃载玻片上，特定细胞结构经染色后在强力显微镜下清晰可辨。这种反复切割、染色、检查和比较的过程虽然繁琐，却正在帮助科学家们拼凑出某些肿瘤为何比其他肿瘤更危险的答案。

该团队的研究成果发表于《美国国家科学院院刊》，另有一项发现于今年早些时候发表在《癌症研究》上。这些发现揭示了染色体错误如何驱动癌症发展，以及异常癌细胞的尺寸如何预测其危险性。

染色体错误如何驱动癌症：四倍体细胞的起源与作用

人体内大多数健康细胞是二倍体，含有两套完整的染色体，分别来自父母双方。在正常条件下，这些细胞分裂产生具有相同染色体排列的新细胞。然而，偶尔分裂过程中会出现错误，导致细胞染色体数目异常。当这些错误在后续细胞分裂中传递下去时，它们会随时间累积，这是癌症发生的途径之一。

过去五年来，Sweet和另一位研究生Mat Bloomfield与细胞生物学家Daniela Cimini合作，研究携带异常染色体数目的细胞——这是癌症的一个常见特征。为了研究这些异常的后果，Cimini团队操纵二倍体癌细胞，使其在不完成细胞分裂的情况下复制染色体。结果产生了一种称为四倍体细胞的细胞类型，它含有四套完整的染色体，而非通常的两套。这些细胞并非仅存在于实验室实验中。四倍体细胞也可以在人类肿瘤发展过程中出现，其存在与癌症进展和患者预后较差相关。

科学家们早已认识到四倍体细胞可以使肿瘤更具侵袭性，但尚不清楚它们究竟如何促进癌症生长。为了探究这一点，Sweet和Bloomfield比较了由普通二倍体癌细胞形成的肿瘤与由四倍体癌细胞形成的肿瘤。实验产生了意想不到的结果：随着肿瘤在小鼠体内生长，四倍体细胞的比例实际上下降了。尽管比例下降，肿瘤却继续快速扩张，达到相当大的体积。

研究人员发现，四倍体癌细胞正在促进基质细胞的招募。基质细胞是非癌性的结缔组织细胞，有助于提供结构支持。这些额外细胞似乎创造了一个有利于肿瘤进一步发展的环境。"即使只有一小部分四倍体细胞存在，也能促进额外非癌细胞被招募来支持肿瘤进展，"Sweet说。这一发现揭示了一种此前未被认识的机制：异常癌细胞即使只占肿瘤的一小部分，也能促进肿瘤生长。

小尺寸四倍体细胞：更危险的"隐形杀手"

另一项独立研究揭示了四倍体细胞与癌症侵袭性之间另一个意想不到的联系。Bloomfield最初在研究四倍体细胞的物理特征。在从人类癌细胞中产生四倍体细胞并建立源自单个细胞的集落后，他注意到产生的细胞群大小并不一致。由于四倍体细胞含有两倍于通常的染色体组数，研究人员预期它们大约比二倍体细胞大一倍。然而，其中一些细胞比预期小了25%到30%。更令人惊讶的是，这些较小的细胞比它们的较大对应物更有能力形成侵袭性肿瘤。

"较小的克隆更具侵袭性，"Bloomfield说。"它们生长更快，更具侵袭性，并且对常见的抗癌药物和应激诱导药物更耐受。"进一步的实验在小鼠中支持了这些观察结果。含有较小四倍体细胞的肿瘤通常比含有较大细胞的肿瘤生长得更快。这种模式并不局限于单一类型的癌症。研究人员在结直肠癌和乳腺癌细胞中都观察到了类似结果，表明四倍体细胞大小与肿瘤侵袭性之间的关系可能跨越不同的癌症类型。

研究人员接下来检查了是否可以在人类癌症中发现同样的关系。他们分析了癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）的信息，这是一个包含数千个癌症患者样本详细数据的大型集合。结果显示，较小的四倍体细胞与多种癌症类型的更差预后和更低生存率相关。这表明测量这些异常细胞的大小可以提供关于肿瘤可能行为侵袭性的有价值信息。

"我们已经知道四倍体可以使细胞更具致瘤性，但现在我们知道，如果结合细胞大小，它可以更好地预测致瘤潜力，"Cimini说。这些发现为科学家们理解癌症增加了一个重要维度。异常染色体数目长期以来与危险的肿瘤行为相关，但新研究表明，细胞大小可能为癌症生长和扩散的潜力提供额外线索。

该团队现在计划更详细地研究导致这些效应的生物学机制，同时继续检查人类癌症数据。对Sweet来说，这意味着更多时间在实验室工作台上，仔细切割和分析微小的肿瘤组织切片，以寻找癌症生物学最重要问题的答案。