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结直肠癌是全球第三大常见癌症，每年导致近百万人死亡。尽管遗传因素和生活方式被广泛认为是主要诱因，但越来越多的证据表明，肠道微生物群在癌症发生中扮演着关键角色。然而，具体机制一直悬而未决。近日，约翰霍普金斯大学医学院的研究团队在《自然》杂志上发表了一项里程碑式的研究，首次完整揭示了常见肠道共生菌——脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）如何通过其分泌的毒素BFT-1，精准触发结肠上皮细胞的DNA损伤，从而启动癌变过程。

毒素BFT-1：从肠道共生到致癌的“分子开关”

脆弱拟杆菌是人体肠道中最丰富的细菌之一，通常与宿主和谐共存。但某些菌株携带bft基因，能产生BFT（B. fragilis toxin）毒素。此前研究已知BFT可破坏肠上皮屏障并引发炎症，但其直接致癌机制不明。在这项新研究中，研究人员利用人类结肠类器官——一种三维培养的迷你肠道模型——模拟体内环境。他们发现，暴露于纯化的BFT-1毒素仅24小时后，类器官中γH2AX（一种DNA双链断裂的敏感标志物）的水平升高了3.2倍。更令人震惊的是，连续暴露BFT-1长达4周后，类器官中p53基因的突变频率增加了5倍，且出现了染色体不稳定性特征。

“这就像毒素在细胞核内制造了一场‘微型核爆炸’，”研究通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院的Cynthia Sears博士在新闻稿中表示，“我们终于看到了从细菌到癌症的完整路径。”Sears博士强调，BFT-1并非直接与DNA相互作用，而是通过劫持宿主细胞的信号通路来间接造成损伤。

分子机制：鞘磷脂酶信号通路是核心环节

为了破解BFT-1如何从细胞表面到达细胞核，研究团队进行了一系列分子生物学实验。他们发现，BFT-1首先与结肠上皮细胞表面的特定受体结合，随后激活细胞膜上的中性鞘磷脂酶（nSMase2）。这种酶负责将鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱。神经酰胺作为第二信使，进一步激活下游的蛋白磷酸酶2A（PP2A），最终导致核内DNA损伤修复蛋白（如ATM和BRCA1）的磷酸化异常。当研究人员用nSMase2抑制剂处理类器官时，BFT-1诱导的DNA损伤减少了约70%，这证实了该通路的关键作用。

“这解释了为什么某些人更容易受到这种细菌的影响，”共同第一作者、博士后研究员Xiaolong Zhang博士指出，“我们观察到，携带APC基因突变的类器官对BFT-1的致癌效应特别敏感。APC突变是家族性腺瘤性息肉病和大多数散发性结直肠癌的早期事件，这提示BFT-1可能加速了已存在遗传易感性个体的癌变进程。”

临床意义：从预防到治疗的潜在靶点

这项发现不仅阐明了机制，还提供了多个干预窗口。首先，检测肠道中携带bft基因的脆弱拟杆菌菌株，可能成为结直肠癌风险分层的新生物标志物。其次，针对nSMase2的小分子抑制剂或可开发为化学预防药物。此外，研究还发现，使用抗生素甲硝唑清除携带bft的脆弱拟杆菌后，小鼠模型中结肠肿瘤的发生率降低了60%。

“我们正在考虑进行一项临床试验，评估在结直肠癌高风险人群中根除这种特定菌株的可行性，”Sears博士补充道，“但必须谨慎，因为脆弱拟杆菌在健康肠道中也有有益功能，盲目清除可能带来副作用。”研究团队下一步计划探索BFT-1是否与其他肠道细菌协同作用，以及这种机制是否适用于其他消化道癌症。