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加拿大麦克马斯特大学的研究团队在《细胞代谢》杂志上发表的一项新研究揭示，激素GDF15（生长分化因子15）除了已知的抑制食欲和促进减重作用外，还能通过一条此前未知的脑-肝信号通路直接保护肝脏免受炎症和纤维化损伤。这一发现挑战了GDF15的益处主要归因于其减重效应的传统观点，为治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）提供了全新思路。

GDF15的独立保护作用

MASH是一种影响全球数百万人的严重肝病，可进展为肝硬化、肝癌和肝衰竭。尽管新型减重药物改善了部分患者的预后，但即使体重显著下降，肝脏炎症仍可能持续存在。该研究团队发现，GDF15能够在不引起体重变化的情况下，减少肝脏炎症并延缓纤维化进展。这一结论基于精心设计的小鼠模型，这些模型被构建为高度模拟人类MASH的病理特征。研究结合了遗传学、药理学、基因组学和空间转录组学等多种前沿技术，全面解析了GDF15的作用机制。

研究通讯作者、麦克马斯特大学医学系教授Gregory Steinberg表示：“我们的发现表明，GDF15的作用远不止调节食欲和体重。我们揭示了一条大脑到肝脏的自然信号通路，它有助于抑制肝脏炎症和减少纤维化。这改变了我们对这种激素的看法，并提示它可能是人体自身防御慢性肝损伤系统的一部分。”这一观点得到了研究数据的强有力支持：在实验模型中，即使小鼠的体重和肝脏脂肪含量未发生改变，GDF15的激活依然显著降低了炎症标志物和纤维化程度。

脑-肝信号通路与免疫重塑

为了揭示GDF15的作用机制，研究人员追踪了其从大脑到肝脏的信号传导过程。他们发现，GDF15首先激活大脑中的特定神经元，通过神经系统传递信号，最终促进糖皮质激素的释放。糖皮质激素是一类参与代谢、免疫功能和应激反应的类固醇激素。这些激素随后作用于肝脏，抑制炎症反应，且这一过程不依赖于食物摄入、体重或肝脏脂肪含量。

研究第一作者兼共同通讯作者、麦克马斯特大学医学系助理教授Dongdong Wang解释道：“通过先进的空间技术，我们发现GDF15能够重新编程肝细胞，减少炎症和瘢痕形成。它不是造成肝损伤，而是帮助平息肝脏的免疫系统，将免疫细胞转变为更具保护性和较低活性的状态，从而减轻炎症并防止肝损伤。”空间转录组学分析显示，GDF15处理后的肝脏组织中，促炎性巨噬细胞和中性粒细胞的浸润减少，而抗炎性巨噬细胞的比例增加，同时肝星状细胞的活化受到抑制，这直接减少了胶原沉积和纤维化。

未来治疗策略的启示

这项研究是Steinberg和Wang团队在2023年发现GDF15有助于在减重过程中维持卡路里燃烧的基础上，进一步揭示的第二个独立功能。两项研究共同表明，GDF15在代谢调节和肝脏保护中扮演着双重角色。Steinberg指出：“目前的疗法主要集中于减轻体重和降低肝脏脂肪。我们的工作表明，将这些方法与直接靶向炎症的疗法相结合可能具有重要价值。通过理解身体如何自然保护肝脏，我们可以找到新的机会，为MASH患者开发更有效的治疗手段。”

值得注意的是，Steinberg还担任Espervita Therapeutics的首席科学官和联合创始人，该公司正致力于开发代谢性疾病的新疗法。此前，其团队已报道了一种有前景的候选药物，能够在临床前模型中逆转代谢性肝病和纤维化。而这项新研究则揭示了人体内源性的一种保护机制，为药物开发提供了另一条潜在途径。

总之，这项研究不仅深化了我们对GDF15生物学功能的理解，还为MASH的治疗开辟了新的方向。未来，通过联合减重策略和直接抗炎干预，或许能够更全面地控制这种复杂疾病，改善患者的长期预后。