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在细胞内部，蛋白质必须经过精确的折叠才能发挥功能。然而，在糖尿病前期间糖尿病进展的过程中，这一精细过程可能出现故障，导致缺陷蛋白质积累，给胰岛素生产细胞——胰腺β细胞带来日益严重的压力。来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所和密歇根大学的研究人员追踪了这些细胞如何折叠胰岛素原（用于制造胰岛素的分子），以及当系统失衡时会发生什么。他们的发现发表于《美国国家科学院院刊》，提示增强这一蛋白质折叠机制可能有助于保护胰岛素生产细胞免受损伤。

胰岛素原错误折叠：β细胞衰竭的潜在根源

胰腺β细胞负责监测血糖水平，并在血糖升高时释放更多胰岛素。然而，随着糖尿病的发展，这些细胞逐渐难以产生足够的胰岛素来满足身体需求。先前的研究已将此衰退与胰岛素原的错误折叠联系起来。已知在糖尿病过程中，错误折叠的胰岛素原会积累并给β细胞带来应激，但参与管理这一过程的其他蛋白质及其相互关系尚不清楚。研究资深作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所代谢与肝病中心教授Randal J. Kaufman博士指出：“我们已知防止胰岛素原错误折叠的系统依赖于一种名为结合免疫球蛋白蛋白（BiP）的分子伴侣和若干辅助伴侣。我们的目标是研究这些伴侣蛋白如何协调胰岛素原的折叠并清除任何错误折叠的产物，因为这些步骤对于胰岛素生产细胞的健康至关重要。”

分子标签揭示关键搭档：p58IPK不可或缺

为了研究BiP如何与其他分子相互作用，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其β细胞中的BiP携带一个额外的肽段（一种由氨基酸组成的短链）。该添加物包含三个拷贝的八氨基酸序列，称为3xFLAG标签，为研究人员提供了一个分子标记，使BiP更易于定位和分离。实验确定了p58IPK（一种与BiP协同工作的辅助伴侣蛋白）的关键作用。从两种细胞系中基因敲除p58IPK导致更多错误折叠的胰岛素原积累。缺乏p58IPK的基因工程小鼠，其β细胞中产生的胰岛素原和胰岛素也更少。研究人员随后在一种修饰过的细胞系中恢复了p58IPK的表达。p58IPK的回归改善了细胞折叠胰岛素原、将其运输至细胞内以及防止缺陷副本积累的能力。然而，p58IPK无法取代BiP作为胰岛素原折叠的主要调节因子，因为当BiP缺失时，这些改善并未发生。接下来的问题是，增加BiP是否能补偿p58IPK的缺失。在缺乏p58IPK但BiP过表达的细胞中，胰岛素原的折叠和运出细胞的改善有限。当两种蛋白质都以正常水平存在时，这些过程得到了显著改善。研究第一作者、Kaufman实验室的科学家Insook Jang博士比喻道：“就像一名网球运动员试图进行双打比赛一样，我们发现BiP无法独自维持胰岛素原的正确折叠。”

现有疗法忽视折叠缺陷，新靶点带来希望

目前大多数糖尿病药物并不针对这一潜在的蛋白质折叠问题。相反，它们通常通过增加胰岛素分泌或帮助组织从血液中清除更多糖分来控制症状。目前尚无旨在改善胰岛素原折叠、保护β细胞健康和功能的疗法。Kaufman博士总结道：“如果我们能学会如何影响BiP作为胰岛素原折叠关键调节因子的协调活动，我们可能会找到一种有前景的治疗策略，用于早期干预，以预防或减少对胰岛素生产细胞的损害。”研究人员还确定了参与折叠、运输胰岛素原以及识别缺陷版本的其他伴侣蛋白。需要更多研究来确定每种蛋白如何影响胰岛素产生和糖尿病的进展。这项研究得到了美国国立卫生研究院、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、国家癌症研究所和突破性T1D（前身为JDRF）的支持。