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端粒——染色体末端的保护性“帽子”，随着细胞分裂逐渐缩短，被视为“细胞衰老时钟”；而端粒酶则能延长端粒，使干细胞、生殖细胞获得“永生”潜力，但也在约90%的癌细胞中被异常激活。 蒙特利尔大学Pascal Chartrand团队在 Science 发表的研究，利用冷冻电镜（cryo-EM） 技术，首次解析了酵母端粒酶全酶近原子分辨率（~几埃） 的三维结构，揭示了两个关键调控元件：

• 锌指结构（zinc finger）：一种从未在该酶中发现的蛋白结构域，如同“点火开关”，负责结合端粒酶RNA特定区域，激活酶活性。突变该结构可使端粒酶活性几乎完全丧失；

• Est3蛋白：作为分子支架（scaffold），将端粒酶各组分（催化亚基、RNA模板、辅助蛋白）物理连接在一起，维持整体结构完整性。

该发现为设计抑制癌细胞端粒酶（抗肿瘤）或增强干细胞端粒酶（抗衰老/治疗端粒病）的精准靶向药物提供了结构蓝图。

端粒与端粒酶：衰老与癌症的十字路口

• 端粒（telomere）：真核生物染色体末端的重复DNA序列（如酵母中为TG1-3重复），保护染色体不被降解或异常融合。正常体细胞每次分裂，端粒缩短约50-200 bp，当端粒过短时，细胞进入复制性衰老（senescence） 或凋亡。

• 端粒酶（telomerase）：一种由RNA模板（携带端粒重复序列）和催化亚基（TERT） 组成的核糖核蛋白复合物，能以RNA为模板逆转录添加端粒DNA，维持端粒长度。在胚胎发育、干细胞、生殖细胞中活性较高，在大部分体细胞中沉默，但在约90%的癌细胞中被重新激活，赋予肿瘤“永生”能力。

方法：冷冻电镜（cryo-EM）破译分子机器

研究团队从酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中纯化端粒酶全酶，通过快速冷冻将样品固定在玻璃态冰中，利用透射电子显微镜从数百万个角度捕获颗粒图像，再通过计算重建出3.2-3.5 Å分辨率的三维结构（足以定位单个氨基酸侧链）。

核心发现：锌指“点火开关”与Est3“结构支架”

1. 锌指结构（zinc finger）

• 位置：位于端粒酶催化亚基（Est2）中，此前在端粒酶中从未被识别；

• 功能：特异性结合端粒酶RNA（TLC1）的关键区域，稳定RNA的构象，使RNA模板正确定位于催化活性中心；

• 验证：通过点突变破坏锌指结构，端粒酶活性下降至几乎为零，证明其是激活酶活性的“点火开关”。

2. Est3蛋白：分子支架

• 位置：桥接端粒酶催化核心（Est2）与辅助蛋白（Est1、Cdc13等）；

• 功能：维持端粒酶复合物的结构完整性，确保各亚基正确定位与协同；

• 意义：Est3的突变与酵母端粒维持缺陷相关，在人细胞中同源蛋白（TERT相互作用蛋白）可能也是药物开发靶点。

结构生物学与药物设计

• 抗肿瘤策略：设计小分子干扰锌指结构或破坏Est3支架，特异性地抑制癌细胞中端粒酶活性，同时减少对正常干细胞（依赖端粒酶程度较低）的副作用；

• 抗衰老/端粒病：端粒过早缩短的疾病（如先天性角化不良、再生障碍性贫血）需增强端粒酶活性，结构信息可指导开发激活剂。

未来方向

• 解析人端粒酶的高分辨率结构，验证锌指与支架的保守性；

• 基于结构进行虚拟筛选，发现靶向锌指或Est3界面的先导化合物；

• 探究端粒酶在癌细胞中“劫持”的具体机制（如与癌基因的协同）。

参考信息
Reference: “Cryo–electron microscopy structure of the budding yeast telomerase holoenzyme” by Hongmiao Hu et al., 2026, Science.
DOI: 10.1126/science.adz5344