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抑郁症是一种常见且严重的精神障碍，影响着全球数亿人。尽管抗抑郁药物和认知行为疗法对部分患者有效，但仍有约三分之一的患者对现有治疗反应不佳。长期以来，科学家们观察到抑郁症患者的海马体体积缩小，但背后的细胞和分子机制一直不明确。近日，哥伦比亚大学欧文医学中心的研究团队在《自然·神经科学》上发表了一项突破性研究，首次从神经再生角度揭示了抑郁症如何“关闭”大脑生成新神经元的能力，为开发新型治疗策略提供了重要线索。

炎症信号阻断神经干细胞增殖

研究团队利用慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型模拟抑郁症，并通过单细胞RNA测序技术，分析了海马体齿状回区域中神经干细胞（NSCs）及其微环境的转录组变化。结果发现，在抑郁样小鼠中，海马体中的星形胶质细胞和小胶质细胞呈现促炎状态，释放大量白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这些炎症因子通过激活NF-κB信号通路，直接抑制了神经干细胞中Wnt/β-catenin信号通路的活性。Wnt通路是调控神经干细胞增殖和神经元分化的关键信号通路，其活性降低导致神经干细胞退出细胞周期，转向静息状态，从而显著减少了新神经元的产生。

具体数据显示，抑郁小鼠海马体中BrdU标记的增殖细胞数量较对照组减少了约60%，而双皮质素（DCX）阳性的未成熟神经元数量下降了约50%。此外，通过荧光标记追踪神经干细胞命运，研究者发现抑郁小鼠中神经干细胞向神经元分化的比例明显降低，而向星形胶质细胞分化的比例有所增加，表明炎症环境改变了神经干细胞的命运决定。

抗炎治疗与Wnt激活可逆转神经发生缺陷

为了验证炎症信号在其中的因果作用，研究团队进行了两项干预实验。首先，给予抑郁小鼠IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）或TNF-α中和抗体，持续两周后，小鼠海马体中的神经发生水平恢复至接近正常水平，且抑郁样行为（如社交回避和快感缺失）得到显著改善。其次，通过病毒载体在海马体神经干细胞中过表达稳定型β-catenin（激活Wnt通路），同样能够逆转炎症对神经发生的抑制，并改善小鼠的行为表型。

此外，研究还发现，经典的抗抑郁药氟西汀（一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）虽然能部分恢复神经发生，但其效果依赖于Wnt通路的完整性。当神经干细胞中β-catenin被敲除后，氟西汀的促神经发生作用完全消失，这提示Wnt通路是抗抑郁药发挥神经再生效应的关键下游靶点。

临床样本验证与治疗启示

为了验证动物实验的临床相关性，研究者分析了抑郁症患者死后脑组织样本（来自精神疾病脑库）中的海马体齿状回区域。结果显示，与健康对照相比，抑郁症患者海马体中IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平显著升高，而Wnt通路下游靶基因（如Cyclin D1和NeuroD1）的表达水平显著降低。此外，神经干细胞标志物（如SOX2和GFAP）的免疫荧光染色显示，抑郁症患者海马体中的神经干细胞数量减少，且处于增殖状态的细胞比例下降。

该研究的通讯作者、哥伦比亚大学神经科学教授René Hen博士表示：“我们的发现首次将炎症、Wnt信号和神经发生联系起来，揭示了抑郁症中神经可塑性受损的分子机制。这不仅解释了为什么慢性压力会损害大脑功能，也为开发针对神经再生的新型抗抑郁疗法提供了理论依据。”他补充道：“未来，我们或许可以通过调节免疫系统或直接激活Wnt通路，来促进大脑自我修复，从而为那些对现有治疗无效的患者带来希望。”

该研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）等机构的资助。研究团队计划下一步开展临床试验，测试IL-1受体拮抗剂（如阿那白滞素）在抑郁症患者中的疗效，并探索更精准的Wnt通路调节剂。