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图片来自Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Francesca Potenza/EPFL。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，全球范围内影响着数千万人。其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。尽管针对Aβ的疗法屡屡在临床试验中失败，但近年来的研究逐渐将目光转向代谢和线粒体功能障碍。线粒体作为细胞的“能量工厂”，在神经元能量供应和钙稳态中起核心作用。在AD中，线粒体功能受损导致氧化应激增加、ATP生成减少，进而加剧Aβ毒性。

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Johan Auwerx团队在2017年12月14日的《自然》杂志上发表了一项开创性研究，题为“Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity”。他们利用线虫和小鼠模型，发现增强线粒体蛋白质稳态（mitochondrial proteostasis）可以同时保护线粒体并减少Aβ斑块形成。研究聚焦于两种关键机制：线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）和线粒体自噬（mitophagy）。UPRmt是一种应激反应通路，当线粒体内蛋白错误折叠时被激活，通过上调分子伴侣和蛋白酶来恢复蛋白稳态；线粒体自噬则选择性清除受损的线粒体，防止其释放促凋亡因子。

研究人员首先在AD线虫模型中测试了已知的UPRmt和线粒体自噬激活剂，包括抗生素强力霉素（doxycycline）和维生素烟酰胺核糖（nicotinamide riboside, NR）。结果显示，处理后的线虫运动能力增强、寿命延长，且Aβ斑块显著减少。随后，他们在人神经元培养物中观察到类似效果：激活这些通路降低了Aβ诱导的毒性。最后，在AD小鼠模型中，NR处理不仅改善了线粒体功能，还减少了淀粉样斑块数量，并显著恢复了认知功能——这是AD治疗的关键终点。

论文第一作者Vincenzo Sorrentino指出：“线粒体的防御和回收通路在从线虫到人类的生物中高度保守。我们利用药物激活它们，取得了令人鼓舞的结果。”Auwerx教授补充道：“过去AD被视为单纯的斑块堆积疾病，但我们的研究表明，恢复线粒体健康不仅能减少斑块，还能改善大脑功能，这是所有AD研究者的最终目标。”这一策略为AD及其他伴有线粒体缺陷的神经退行性疾病（如帕金森病）提供了新的治疗方向。目前，NR等线粒体靶向分子已进入早期临床试验，未来有望为患者带来突破。

参考资料：
Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Laurent Mouchiroud et al. Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature, 2017, 552:187–193. doi:10.1038/nature25143