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近日，来自南卡罗来纳大学的研究人员发现，肿瘤细胞能够利用未折叠蛋白反应（UPR）来改变其生物钟（昼夜节律），从而促进肿瘤生长。该研究发表于国际期刊《Nature Cell Biology》上。

图片来源：Hollings Cancer Center

为了生长和扩散，癌细胞需要合成比正常细胞更多的核酸和蛋白质，这导致其不断自我复制。然而，在蛋白质合成增加的过程中，部分蛋白质无法正确折叠。此时，细胞会激活未折叠蛋白反应（UPR），减缓新生蛋白的产生，并重新折叠错误折叠的蛋白。如果错误折叠蛋白积累过多，会引发毒性并导致细胞死亡。癌细胞必须学会利用UPR来减缓蛋白质合成，同时有效处理积累的蛋白质，从而在正常细胞无法存活的环境中生存。

研究者J. Alan Diehl博士指出，肿瘤细胞中常观察到这种适应性模式，即癌细胞利用细胞中已有的通路来获得优势。然而，此前并不清楚癌细胞如何通过UPR影响昼夜节律。本研究发现，UPR与昼夜节律相互关联，共同调节细胞时钟。癌细胞利用UPR操控昼夜节律，使其在毒性环境中存活。

研究者认为，UPR在肿瘤中发生改变，而细胞通过产生随昼夜节律波动的蛋白质来调节代谢。其他研究已在肿瘤细胞中观察到昼夜节律改变，因此本研究旨在探究蛋白质错误折叠是否会影响癌细胞的昼夜节律。

在初步实验中，研究者使用化学物质激活骨肉瘤细胞中的UPR，发现UPR激活后，Bmal1蛋白水平发生变化。Bmal1是一种转录因子，其水平随昼夜循环波动，调节主要昼夜节律基因的表达。在正常昼夜循环中，Bmal1水平在夜间达到峰值；但UPR被化学激活后，Bmal1水平持续较低，导致昼夜节律基因表达改变。当UPR关键组分缺失时，这种转变不会发生。

进一步研究发现，UPR如同一个“经纪人”，帮助建立细胞昼夜节律。UPR高度激活时，Bmal1水平持续下降。在光暗循环逆转的啮齿动物中，Bmal1水平停止波动，表明昼夜节律被干扰；而暴露于光模式会激活UPR。

那么，这对癌症意味着什么？研究发现，乳腺癌、胃癌或肺癌患者中，Bmal1水平较高的细胞与更长的生存期相关。在Myc驱动的癌症中，UPR促进Bmal1缺失，从而促进肿瘤生长。Myc驱动的肿瘤失去昼夜节律，而正常细胞则保留。相反，高水平的Bmal1可超越UPR，促进蛋白质合成，这对肿瘤细胞有害。Bmal1通过直接促进蛋白质合成发挥作用。

本研究首次揭示人类癌症通过Bmal1控制蛋白质合成来抑制昼夜节律。癌细胞利用UPR抑制Bmal1合成并缩短昼夜节律，从而延长存活时间。这些发现具有重要意义：每个细胞都有自身的昼夜节律摆动，恢复癌细胞的昼夜节律或能有效减缓肿瘤增殖。

那么，光暗周期的改变是否会诱发人类癌症？目前尚不清楚癌症患者中昼夜节律转换是否通过UPR改变促进癌症发生，但研究结果有助于临床医生开发增强现有疗法效果的新策略。研究者表示，临床医生已开始考虑根据昼夜节律安排治疗，例如在一天中的特定时间给药，可能更有效地靶向癌症，同时降低对正常细胞的毒性。