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辗转反侧睡不着的夜晚，你的大脑可能处于异常兴奋的状态。这与大脑中一种名为GABA（γ-氨基丁酸）的神经递质有关，它主要负责抑制性信号传递，对调节大脑的兴奋性至关重要。浙江大学生命科学研究院叶升实验室与浙江大学冷冻电镜研究中心合作，采用单颗粒冷冻电镜技术，首次在人脑中实现了对“刹车”——GABAA受体的原子分辨率解析，获得了一种处于开放状态的三维结构。该研究成果于2018年8月23日在线发表于《细胞研究》杂志。

这是浙江大学冷冻电镜中心自2017年成立以来，首个通过单颗粒冷冻电镜技术解析的蛋白质原子分辨率结构。审稿人认为，这项研究为后续GABAA受体的生物学和药理学研究奠定了坚实基础，将为药物开发和临床治疗提供重要信息。

人脑中有约30%的神经元能够被GABA结合，神经元接收GABA的蛋白就是GABAA受体，即“刹车”。其作用机制分为两类：一种是相位性调节（phasic inhibition），表现为开关式调控；另一种是紧张性调节（tonic inhibition），调节神经元对刺激的敏感程度。GABA保障着神经活动的稳态，若大脑中的“刹车”失灵，便会引发失眠、焦虑、抑郁等一系列神经精神疾病。

GABAA受体最初是人们在研究苯二氮卓类镇静催眠药物的过程中偶然发现的。该受体是一个氯离子通道，通过改变通道的开关状态来调节神经元的兴奋性。然而，在GABAA受体被发现20多年来，关于GABA如何选择性结合到受体、如何触发通道开放的分子机制等问题一直悬而未决。

2013年兴起的冷冻电镜技术为解析这一难题提供了“神助攻”。该技术能够在原子分辨率下直接观察蛋白质的三维结构，而蛋白质的构象变化与功能密切相关。截至2018年6月，全球共有四个实验室（包括英国牛津大学、美国西南医学中心、俄勒冈健康中心和中国浙江大学）报道了GABAA受体的不同三维结构。这些结构信息为进一步揭示药物与GABAA受体的相互作用、开发更高效安全的靶向药物奠定了重要基础。

未来，或许我们可以期待：在辗转反侧无法入睡的时刻，一颗定向作用于GABAA受体的药丸，让大脑中的“刹车”恢复正常工作，助人安然入睡且无副作用。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0077-8