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帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其核心病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元选择性死亡，导致纹状体多巴胺水平显著下降，进而引发运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状。目前临床治疗以左旋多巴等药物为主，仅能缓解症状，无法逆转神经退行性进程。2017年8月30日，日本科学家在《自然》杂志上发表了一项突破性研究：通过将人类诱导多能干细胞（iPS细胞）分化的多巴胺能神经元移植到帕金森病猕猴模型中，成功使猴子的运动症状在两年内得到显著改善，且未观察到肿瘤形成或严重免疫排斥反应。该研究由日本京都大学干细胞科学家Jun Takahashi领导，其团队计划于2018年底前启动全球首个iPS细胞治疗帕金森病的临床试验。

多能干细胞具有分化为多种细胞类型的潜能。由于帕金森病患者黑质多巴胺能神经元大量丢失，科学家长期致力于通过细胞替代疗法补充缺失的神经元。此前研究证实人类胚胎干细胞可分化为功能性多巴胺能神经元，但涉及伦理争议。iPS细胞通过重编程体细胞获得胚胎干细胞样多能性，既规避了伦理问题，又为自体移植提供了可能。本研究首次在非人灵长类模型中验证了iPS细胞来源多巴胺能神经元的长期安全性和有效性。

人类iPS细胞成功减轻帕金森猴的症状

研究团队从健康志愿者和帕金森病患者中获取体细胞，重编程为iPS细胞，再定向分化为中脑多巴胺能神经元。随后将这些细胞移植至经1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病猕猴模型的纹状体中。移植后，细胞存活至少两年，并与宿主脑细胞形成功能性突触连接。行为学评估显示，接受细胞移植的猴子运动能力显著改善，旋转行为减少，自发活动增加。更重要的是，移植细胞未形成畸胎瘤或其他肿瘤，也未引发明显的免疫排斥反应，这为iPS细胞治疗的安全性提供了关键证据。

研究人员进一步发现，供体细胞的质量直接影响多巴胺能神经元的存活率。通过转录组分析，他们鉴定出11个与细胞质量相关的标志基因，其中Dlk1（delta-like 1 homolog）在高质量的多巴胺能神经元中高表达。在大鼠移植模型中，Dlk1表达水平可预测细胞存活和功能恢复效果。在猕猴模型中，移植后存活的神经元同样高表达Dlk1。该标志物有望用于未来临床试验中评估细胞产品的质量。

计划在明年年底前开启临床实验

Takahashi团队计划于2018年底前启动临床试验，这将是全球首个利用iPS细胞治疗帕金森病的临床试验。此前，2014年日本已有首例iPS细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床试验。理论上，iPS细胞可为患者定制，避免异体免疫排斥。但定制化iPS细胞成本高昂且耗时数月。因此，Takahashi团队计划建立健康供体的iPS细胞库，并通过人类白细胞抗原（HLA）配型选择与患者匹配的细胞系，以最小化免疫反应。在《自然·通讯》的同期研究中，该团队将不同猕猴的iPS细胞来源神经元植入猴体，发现HLA匹配的移植触发的免疫反应更温和，进一步支持了HLA配型策略的可行性。

参考资料：

1. Kikuchi, T., Morizane, A., Doi, D., et al. Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson's disease model. Nature 548, 592–596 (2017).

2. Cyranoski, D. Reprogrammed cells relieve Parkinson's symptoms in trials. Nature News (2017).